本文關(guān)鍵詞：TIPE2誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

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【摘要】：研究目的 動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是一種嚴(yán)重威脅到人類健康的慢性炎癥性疾病,以動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜血脂沉積、血管平滑肌細(xì)胞和纖維結(jié)締組織增生、內(nèi)膜的纖維性增厚以及粥樣斑塊的形成為主要特征,但其具體機(jī)制尚不明確。近年的研究表明,局部和全身性的免疫反應(yīng)貫于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的全過(guò)程,伴隨著由單核/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等組成的復(fù)雜細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)之間的交互作用。其中,作為固有免疫系統(tǒng)重要成員之一的單核/巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化這一疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中的作用非常關(guān)鍵�；罨蟮木奘杉�(xì)胞可以通過(guò)分泌炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等,對(duì)AS的發(fā)展起促進(jìn)作用。此外,研究表明,巨噬細(xì)胞的凋亡在AS的發(fā)生、發(fā)展以及不穩(wěn)定斑塊的形成與破裂中發(fā)揮極其重要的作用。同時(shí),巨噬細(xì)胞具有連接固有免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁作用,通過(guò)大量研究表明,巨噬細(xì)胞的凋亡發(fā)生于動(dòng)脈粥樣硬化的多個(gè)環(huán)節(jié),對(duì)其機(jī)制的研究可為揭示動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的分子機(jī)制以及利用免疫手段干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防及治療奠定良好基礎(chǔ)。 TIPE2/,腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的蛋白8-2(Tumor necrosis factor-a induced protein-8-like2)是2008年發(fā)現(xiàn)的新型抗炎免疫分子。研究發(fā)現(xiàn),TIPE2可選擇性表達(dá)于胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等免疫器官,此外尚可表達(dá)于具有內(nèi)分泌功能的組織細(xì)胞、泌尿生殖細(xì)胞、造血細(xì)胞以及炎癥組織中。研究發(fā)現(xiàn),TIPE2-/-小鼠,會(huì)表現(xiàn)出脾臟腫大、體重下降以及白細(xì)胞增多等癥狀,并最終由于多器官發(fā)生炎癥而導(dǎo)致死亡。同時(shí),通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎患者的外周血檢測(cè)發(fā)現(xiàn),在患者的單個(gè)核細(xì)胞中,TIPE2表達(dá)下調(diào),并與血清AST、ALT水平等呈負(fù)相關(guān),說(shuō)明TIPE2可能與乙肝的發(fā)生有密切關(guān)系。同時(shí),通過(guò)對(duì)糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn),TIPE2腎小球中表達(dá)明顯上調(diào),說(shuō)明TIPE2可能與糖尿病腎病的發(fā)生有密切關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn),在SLE(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中,TIPE2表達(dá)被下調(diào),同時(shí),與病情的活動(dòng)性指標(biāo)之間存在負(fù)相關(guān)性,這些說(shuō)明,說(shuō)明TIPE2可能與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生有密切關(guān)系。此外,TIPE2可通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體的固有免疫及適應(yīng)性免疫,發(fā)揮維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用。本課題組前期研究表明,TIPE2具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,TIPE2基因缺失的巨噬細(xì)胞可抵抗LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,這些現(xiàn)象提示TIPE2可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的死亡影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生以及發(fā)展過(guò)程。因?yàn)榧?xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬均可引起細(xì)胞死亡,為此,為明確TIPE2調(diào)控細(xì)胞死亡的確切分子機(jī)制,本課題開展了對(duì)TIPE2與巨噬細(xì)胞凋亡與自噬的研究。利用體外細(xì)胞試驗(yàn)系統(tǒng)地研究了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)TIPE2與巨噬細(xì)胞中凋亡相關(guān)分子的關(guān)系及TIPE2在巨噬細(xì)胞自噬中的作用,這為進(jìn)一步研究動(dòng)脈粥樣硬化的免疫學(xué)機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù),并且為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防及治療提供新的靶點(diǎn)。 材料方法 1.腹腔巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)活化 取8-10周齡雄性C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-),腹腔注射6%的無(wú)菌淀粉,96小時(shí)后無(wú)菌分離取原代腹腔巨噬細(xì)胞,以含10%FBS的高糖DMEM培養(yǎng)基放于37℃,5%C02的培養(yǎng)箱中過(guò)夜培養(yǎng),換液時(shí),用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基洗滌一次,使未貼壁的巨噬細(xì)胞以及少量的紅細(xì)胞被棄掉,保留貼壁的巨噬細(xì)胞,然后換含雙抗的無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基,靜息24小時(shí),然后加以含oxLDL的完全培養(yǎng)基刺激,分別檢測(cè)TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡的調(diào)控和巨噬細(xì)胞自噬的調(diào)控,檢測(cè)TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡的死亡受體通路、線粒體凋亡通路以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)中相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控并對(duì)相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行檢測(cè)。 2.TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞死亡的調(diào)控 2.1檢測(cè)TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞死亡的影響 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后用臺(tái)盼藍(lán)染色后,顯微鏡下觀察拍照并做死亡細(xì)胞數(shù)量的百分比統(tǒng)計(jì)。 2.2.檢測(cè)TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞自噬的影響 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,Western bolt以及real-time PCR分別檢測(cè)LC3蛋白以及Atg5基因的表達(dá)。 2.3.檢測(cè)TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡的影響 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μ/ml的oxLDL刺激后用TUNEL染色后,顯微鏡下觀察拍照并做凋亡細(xì)胞數(shù)量的百分比統(tǒng)計(jì)。 2.3.1細(xì)胞凋亡的檢測(cè) 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,Annexin V/PI流式抗體孵育,用流式細(xì)胞儀檢測(cè)巨噬細(xì)胞的凋亡。 2.3.2TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞中caspase3活化的調(diào)控 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,Western bolt檢測(cè)caspase3以及cleaved-caspase3蛋白的表達(dá)。 3.TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞中相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的檢測(cè) 3.1TIPE2缺失巨噬細(xì)胞中外源性細(xì)胞凋亡通路的檢測(cè) 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,提RNA后逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA,用實(shí)時(shí)定量PCR的方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡相關(guān)分子Fas,cFLIP的基因表達(dá)。 3.2.TIPE2缺失巨噬細(xì)胞線粒體凋亡通路相關(guān)基因的檢測(cè) 以上述上方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,提RNA后逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA,用實(shí)時(shí)定量PCR的方法檢測(cè)Bax,Bcl-2的基因表達(dá)。 3.3.TIPE2缺失巨噬細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因的檢測(cè) 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,提RNA后逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA,用實(shí)時(shí)定量PCR的方法檢測(cè)CHOP,GRP78的基因表達(dá)。 3.4.TIPE2缺失巨噬細(xì)胞中其他凋亡相關(guān)基因的檢測(cè) 以上述方法獲得的腹腔巨噬細(xì)胞,經(jīng)50μg/ml的oxLDL刺激后收集細(xì)胞,提RNA后逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA,用實(shí)時(shí)定量PCR的方法檢測(cè)IAP2,TNFRSF12a的基因表達(dá)。 4.TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控 取8-10周齡雄性C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-),腹腔注射6%的無(wú)菌淀粉,96小時(shí)后無(wú)菌分離取原代腹腔巨噬細(xì)胞,以含10%FBS的高糖DMEM培養(yǎng)基放于37℃,5%C02的培養(yǎng)箱中過(guò)夜培養(yǎng),換液時(shí),用無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基洗滌一次,使未貼壁的巨噬細(xì)胞以及少量的紅細(xì)胞被棄掉,保留貼壁的巨噬細(xì)胞,換含雙抗的無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基,靜息24小時(shí),然后加以oxLDL活化后收集細(xì)胞,Western bolt檢測(cè)信號(hào)通路分子AKT, p-AKT蛋白的表達(dá)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 1.TIPE2影響腹腔巨噬細(xì)胞的死亡 1.1TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞死亡細(xì)胞百分比下降 C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞加以oxLDL刺激0,24,48h,分別用臺(tái)盼藍(lán)染色,鏡下觀察細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2缺失的腹腔巨噬細(xì)胞死亡率明顯下降。 1.2TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞自噬水平升高 C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞分別加50μg/mloxLDL刺激0,24,48h后收集細(xì)胞,Western blot檢測(cè)LC3蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞中,LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)明顯上調(diào),同時(shí),0,24h后收集細(xì)胞, real-timePCR檢測(cè)Atg5基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞中,Atg5基因表達(dá)也同時(shí)明顯上調(diào)。 1.3TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞凋亡水平降低 1.3.1TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞凋亡細(xì)胞百分比下降 C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞加以oxLDL刺激0,24,48h,分別用Tunel染色,鏡下觀察細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2缺失的腹腔巨噬細(xì)胞凋亡細(xì)胞百分比顯著下降。 1.3.2TIPE2基因缺失抵抗腹腔巨噬細(xì)胞的凋亡 C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞加以oxLDL刺激0,24h,經(jīng)AnnexinV/PI細(xì)胞凋亡試劑盒染色,經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡率,結(jié)果顯示,與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失后巨噬細(xì)胞的凋亡率明顯下降。 1.3.3TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞caspase3活化受抑制 C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠TIPE2的腹腔巨噬細(xì)胞分別加50μg/mloxLDL刺激0,24,48h后收集細(xì)胞,Western blot檢測(cè)caspase3及活化的caspase3(cleaved-caspase3)蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞中,活化的caspase3蛋白表達(dá)明顯下調(diào),而caspase3蛋白的表達(dá)水平與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。 2.TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞中相關(guān)基因表達(dá)的影響 2.1TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞中外源性細(xì)胞凋亡通路受抑制 oxLDL分別刺激C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPEl2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)Fas,cFLIP的基因表達(dá),結(jié)果顯示,與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失后的腹腔巨噬細(xì)胞中,抗凋亡的cFLIP基因表達(dá)明顯上調(diào),但促凋亡的Fas基因表達(dá)下調(diào),提示TIPE2基因缺失后外源性凋亡通路被抑制。 2.2TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞中線粒體凋亡通路受抑制 oxLDL分別刺激C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)Bax,Bcl-2的基因表達(dá),結(jié)果顯示,與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失后的腹腔巨噬細(xì)胞中,抗凋亡的Bcl-2基因表達(dá)上調(diào),但促凋亡的Bax基因表達(dá)下調(diào),提示TIPE2基因缺失后線粒體凋亡通路被抑制。 2.3TIPE2基因缺失的腹腔巨噬細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平下調(diào) oxLDL分別刺激C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPEX2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)CHOP,GRP78基因的表達(dá),結(jié)果顯示,與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失后的巨噬細(xì)胞中CHOP,GRP78基因表達(dá)明顯下調(diào)。 2.4TIPE2影響巨噬細(xì)胞中其他凋亡相關(guān)基因的表達(dá) oxLDL分別刺激C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞,實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)IAP2,TNFRSF12a基因的表達(dá),結(jié)果顯示,與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失后的腹腔巨噬細(xì)胞中,抗凋亡的IAP2基因表達(dá)上調(diào),但促凋亡的TNFRSF12a基因表達(dá)下調(diào)。 3.TIPE2缺失的腹腔巨噬細(xì)胞AKT活化增強(qiáng) C57BL/6野生型小鼠以及TIPE2基因敲除小鼠(TIPE2-/-)的腹腔巨噬細(xì)胞分別加50μg/mloxLDL刺激0,5,15,38min后收集細(xì)胞,Western blot檢測(cè)AKT的活化情況,結(jié)果顯示,與C57BL/6野生型小鼠來(lái)源的腹腔巨噬細(xì)胞相比,TIPE2基因缺失后的腹腔巨噬細(xì)胞中,磷酸化的AKT表達(dá)增強(qiáng),而AKT的表達(dá)水平與對(duì)照組無(wú)差異,說(shuō)明TIPE2基因缺失后AKT信號(hào)通路活化增強(qiáng)。 結(jié)論 1.本課題進(jìn)一步驗(yàn)證,TIPE2通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞死亡發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用； 2TIPE2通過(guò)調(diào)控外源性細(xì)胞凋亡通路、線粒體凋亡通路以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等,發(fā)揮促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡的作用； 3.TIPE2促進(jìn)巨噬細(xì)胞死亡的分子機(jī)制,可能與負(fù)性調(diào)節(jié)AKT的磷酸化有關(guān)； 4.此外發(fā)現(xiàn),TIPE2基因缺失的巨噬細(xì)胞自噬水平升高,提示動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中TIPE2具有抑制巨噬細(xì)胞自噬的作用,對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)有待進(jìn)一步深入研究。 創(chuàng)新點(diǎn)及意義 1.首次研究了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中TIPE2與巨噬細(xì)胞凋亡的關(guān)系,提出TIPE2促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡的創(chuàng)新性論斷； 2.課題通過(guò)C57BL/6野生型小鼠、TIPE2基因敲除小鼠以及細(xì)胞模型,深入研究了TIPE2正常表達(dá)的巨噬細(xì)胞與TIPE2基因缺失的巨噬細(xì)胞,在接受oxLDL刺激后,外源性細(xì)胞凋亡通路、線粒體凋亡通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)以及AKT的活化差異,揭示TIPE2促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制； 3.為進(jìn)一步的研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論依據(jù),為尋找動(dòng)脈粥樣硬化免疫治療的靶點(diǎn)提供了方向。
【關(guān)鍵詞】：TNFAIP8L2 巨噬細(xì)胞 動(dòng)脈粥樣硬化 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞自噬
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R543.5
【目錄】：

• 中文摘要8-14
• ABSTRACT14-21
• 符號(hào)說(shuō)明21-23
• 前言23-26
• 技術(shù)路線26-27
• 材料和方法27-40
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料27-29
• 1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和細(xì)胞27
• 1.2 主要試劑和耗材27-28
• 1.3 主要實(shí)驗(yàn)儀器28-29
• 2. 實(shí)驗(yàn)方法29-40
• 2.1 誘導(dǎo)與分離小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞29-30
• 2.2 巨噬細(xì)胞死亡的檢測(cè)30-31
• 2.3 巨噬細(xì)胞自噬的檢測(cè)31-36
• 2.4 巨噬細(xì)胞凋亡的檢測(cè)36-37
• 2.5 相關(guān)基因的檢測(cè)37-38
• 2.6 檢測(cè)AKT的活化38-39
• 2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析39-40
• 結(jié)果40-43
• 1. TIPE2基因缺失的巨噬細(xì)胞死亡率降低40
• 2. TIPE2基因缺失的巨噬細(xì)胞自噬水平升高40
• 3. TIPE2基因缺失的巨噬細(xì)胞凋亡水平降低40-41
• 4. TIPE2對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡相關(guān)通路的影響41-42
• 5. TIPE2缺失的巨噬細(xì)胞AKT的活化增強(qiáng)42-43
• 討論43-48
• 一、巨噬細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化43
• 二、TIPE家族及其生物學(xué)功能43-45
• 三、TIPE2與巨噬細(xì)胞凋亡45-48
• 結(jié)論48-49
• 附圖49-54
• 參考文獻(xiàn)54-59
• 致謝59-60
• 攻讀學(xué)位期間主要科研成果60-61
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表61

【共引文獻(xiàn)】

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2 周驥;牟U，

本文編號(hào)：1004959