發(fā)布時(shí)間：2017-10-08 23:10

  本文關(guān)鍵詞：促胰液素對(duì)腸衰竭相關(guān)性肝損傷的保護(hù)作用

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【摘要】：自1968年Dudrick和Wilmore在犬類動(dòng)物上成功實(shí)施腸外營(yíng)養(yǎng)(Parenteral nutrition,PN)支持之后,在臨床上獲得了廣泛應(yīng)用,大量腸功能障礙、腸衰竭的病人得以長(zhǎng)期生存,尤其是在新生兒領(lǐng)域,成為拯救生命的治療措施。然而,僅僅3年之后就出現(xiàn)了腸衰竭相關(guān)性肝損傷(intestinal failure associated liver disease, IFALD)的報(bào)道。即使到了21世紀(jì),根據(jù)目前各個(gè)腸衰竭中心的報(bào)道,在接受長(zhǎng)期PN支持的患者中IFALD的發(fā)生率一直維持在70-80%,而出現(xiàn)IFALD之后的3年死亡率為20%左右。所以在長(zhǎng)期接受PN支持的患者中,較高的IFALD發(fā)生率和死亡率,一直是營(yíng)養(yǎng)支持領(lǐng)域的一個(gè)難題,也阻礙了營(yíng)養(yǎng)支持與營(yíng)養(yǎng)治療的發(fā)展。近些年,一些學(xué)者臨床觀察研究發(fā)現(xiàn),短腸綜合征(Short bowel syndrome, SBS)患者長(zhǎng)期生存率顯著低于慢性假性腸梗阻患者(Chronic intestinal pseudo-obstruction,CIPO),而兩者均是長(zhǎng)期接受PN支持的人群。結(jié)合本中心的臨床觀察,我們分析腸道來源的激素可能扮演者重要作用,其中腸源性的促胰液素(Secretin)可能是直接產(chǎn)生效應(yīng)的激素。本研究中,我們建立穩(wěn)定的SBS大鼠IFALD模型,觀察SBS大鼠與非SBS大鼠IFALD的差別,對(duì)SBS大鼠進(jìn)行Secretin生理劑量補(bǔ)充,比較Secretin非補(bǔ)充SBS大鼠與Secretin補(bǔ)充SBS大鼠IFALD的差別。對(duì)各組PN支持之后的生化指標(biāo)進(jìn)行比較分析,肝臟凋亡相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)分析,旨在證實(shí)Secretin對(duì)IFALD的保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。此外,我們還進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)研究,用與Secretin具有相似作用的熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid, UDCA)對(duì)長(zhǎng)期TPN患者進(jìn)行試驗(yàn),觀察其臨床療效,為預(yù)防和治療IFALD提供新策略。第一部分 自由活動(dòng)大鼠長(zhǎng)期靜脈置管：一種高效廉價(jià)新模型目的建立一種新型簡(jiǎn)易的自由活動(dòng)大鼠長(zhǎng)期靜脈置管模型,并與傳統(tǒng)靜脈置管方式比較其有效性及并發(fā)癥發(fā)生率。方法采用2×2析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì),雄性SD大鼠40只,體重200—250g,隨機(jī)分為4組并且均行頸靜脈置管術(shù)。Ⅰ組采用聚氨酯插管+“8”字線固定,Ⅱ組采用聚氨酯插管+背心固定,Ⅲ組采用硅膠插管+“8”字線固定,Ⅳ組采用硅膠插管+背心固定。每組均給予持續(xù)腸外營(yíng)養(yǎng)支持,每日檢查有無并發(fā)癥發(fā)生,監(jiān)測(cè)大鼠體重及導(dǎo)管尖端細(xì)菌定植情況。結(jié)果Ⅰ至Ⅳ組在置管14天時(shí)的有效率分別為90%,30%,40%,10%,Ⅰ組顯著高于其他各組。導(dǎo)管尖端培養(yǎng)陽性率Ⅰ組(10%)顯著低于Ⅲ組(60%)。腸外營(yíng)養(yǎng)支持14天后,Ⅰ組(2.79±0.44 g/d)大鼠體重增加顯著高于Ⅲ(1.89±0.20 g/d)、 Ⅳ(1.89±0.17g/d)兩組。結(jié)論這種新型靜脈置管模型與傳統(tǒng)置管方式相比能顯著增加導(dǎo)管通暢時(shí)間,減少導(dǎo)管感染發(fā)生率,更易維持機(jī)體生長(zhǎng),是一種高效廉價(jià)的新模型。第二部分 促胰液素對(duì)腸衰竭相關(guān)性肝損傷的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)一SBS大鼠模型血清secretin水平的變化目的觀察短腸綜合征模型靜脈血清Secretin是水平的變化,驗(yàn)證SBS患者腸道源性Secretin衰竭假設(shè)。方法采用雄性SD大鼠22只,隨機(jī)分為4組：SBS+Diet組(6只)、SBS+TPN組(6只)、Sham+Diet組(6只)、Sham+TPN組(4只)。SBS組均行切除80%的小腸切除術(shù),TPN組行頸靜脈插管術(shù)TPN支持。分別于術(shù)前和術(shù)后1天、3天、1周、2周、4周測(cè)定Secretin水平,觀察其動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果術(shù)后1天SBS+Diet組(442.21±64.91 pg/ml)和SBS+TPN組(370.54 ±38.79 pg/ml)顯著低于Sham+Diet組(964.23±247.50 pg/ml)和Sham+TPN組(1032.27±177.37 pg/ml)。經(jīng)4周代償后,Sham+TPN組降低至(718.77±89.14 pg/ml)而SBS+Diet組能維持在(779.47±72.83 pg/ml)。結(jié)論短腸模型大鼠術(shù)后血清Secretin水平顯著降低,但能逐步代償,于術(shù)后2周左右達(dá)代償平衡；長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)禁食模型亦能逐漸降低Secretin水平,禁食1周左右降至最低水平。實(shí)驗(yàn)二TPN對(duì)SBS大鼠的肝損傷目的SBS大鼠與假手術(shù)大鼠經(jīng)長(zhǎng)期TPN支持之后,生化指標(biāo)及肝組織損傷程度的比較。方法采用雄性SD大鼠12只,隨機(jī)分為SBS+TPN組與Sham+TPN組各6只,均行頸靜脈插管術(shù)并TPN支持14天,SBS組行切除80%的小腸切除術(shù),Sham組行假手術(shù)。分別于術(shù)前和7天、14天取血,檢測(cè)血生化指標(biāo)。最后處死前檢測(cè)膽汁流量,取肝臟組織。結(jié)果兩組大鼠的生化指標(biāo)均隨著TPN的支持時(shí)間延長(zhǎng)而升高。兩組大鼠與正常進(jìn)食大鼠相比膽汁流量均顯著降低,但SBS+TPN組大鼠的膽汁流量(7.13 ±2.12,μml/min)仍顯著低于Sham+TPN組大鼠(11.80±4.18,±m(xù)l/min)。SBS+TPN組大鼠的病理評(píng)分與TUNEL凋亡半定量結(jié)果均顯著高于Sham+TPN組。結(jié)論SBS大鼠IFALD相關(guān)指標(biāo)顯著大于Sham大鼠,SBS大鼠IFALD肝臟凋亡率顯著高于Sham大鼠,具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)三Secretin補(bǔ)充對(duì)IFALD的作用目的通過對(duì)SBS大鼠Secretin生理劑量的補(bǔ)充,探索其在IFALD的作用。方法采用雄性SD大鼠24只,隨機(jī)分為SBS+secretin組、SBS+placebo組、Sham+secretin組和Sham+ placebo組各6只,均行頸靜脈插管術(shù)并TPN支持14天,SBS組行切除80%的小腸切除術(shù),Sham組行假手術(shù)。分別于術(shù)前和7天、14天取血,檢測(cè)血生化指標(biāo)。最后處死前檢測(cè)膽汁流量,取肝臟組織。結(jié)果14天后,SBS+placebo組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT,95.28±18.25 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST,211.96±19.27 U/L)、總膽紅素(TB,211.96±0.30μmol/L)和總膽汁酸(TBA,23.78±3.59μmol/L)顯著高于SBS+secretin組ALT (76.35± 8.12U/L)、AST(175.35±7.53 U/L)、TB (175.35±7.53μmol/L)和TBA (19.59 ±1.54μmol/L).而SBS+placebo組膽汁流量(6.14±3.04μml/min)顯著低于SBS+secretin組(14.11±4.97μml/min).短腸+secretin組大鼠的肝損傷程度與肝細(xì)胞凋亡半定量顯著輕于于短腸+placebo組。結(jié)論短腸模型大鼠給予補(bǔ)充生理水平Secretin之后能顯著降低IFALD損害程度；Secretin在IFALD中的保護(hù)作用與抑制肝細(xì)胞凋亡相關(guān),具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。第三部分 熊去氧膽酸對(duì)成人SBS患者IFALD的預(yù)與治療作用：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)研究目的通過熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid,UDCA)對(duì)SBS患者進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),探索UDCA在IFALD中的預(yù)防與治療作用。方法自2013年1月至2015年2月,在來本中心的診治的SBS患者中,招募符合入選標(biāo)準(zhǔn)的30位患者,隨機(jī)分成UDCA+Placebo(UP)組和Placebo+UDCA(PU)組,為期4個(gè)月的交叉試驗(yàn)后,對(duì)患者的生化指標(biāo)變化及不良反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,NCT01974336。結(jié)果兩組患者交叉之前UP組的肝膽功能指標(biāo)與PU組相比獲得顯著改善,交叉后兩組肝功能指標(biāo)仍具有顯著差異,而膽道功能指標(biāo)無顯著差異。最后,UP組IFALD相關(guān)指標(biāo)顯著優(yōu)于PU組。結(jié)論UDCA能有效預(yù)防和治療IFALD,長(zhǎng)期PN支持的SBS患者,宜在早期開始應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】：大鼠模型 頸靜脈置管 腸外營(yíng)養(yǎng) 導(dǎo)管感染 血清Secretin 短腸綜合征 腸外營(yíng)養(yǎng) 短腸綜合征 腸外營(yíng)養(yǎng) 肝損傷 促胰液素 短腸綜合征 腸外營(yíng)養(yǎng) 肝損傷 熊去氧膽酸 短腸綜合征 腸外營(yíng)養(yǎng) 肝損傷
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R574;R575
【目錄】：

• 縮略詞表7-9
• 中文摘要9-14
• 英文摘要14-20
• 前言20-28
• 參考文獻(xiàn)25-28
• 第一部分 自由活動(dòng)大鼠長(zhǎng)期靜脈置管：一種高效廉價(jià)新模型28-37
• 前言28
• 材料和方法28-31
• 結(jié)果31-33
• 討論33-34
• 結(jié)論34-35
• 參考文獻(xiàn)35-37
• 第二部分 促胰液素對(duì)腸衰竭相關(guān)性肝損傷的保護(hù)作用37-68
• 實(shí)驗(yàn)一 SBS大鼠模型血清secretin水平的變化37-45
• 前言37
• 材料與方法37-40
• 結(jié)果40-42
• 討論42-43
• 小結(jié)43
• 參考文獻(xiàn)43-45
• 實(shí)驗(yàn)二 TPN對(duì)SBS大鼠的肝損傷45-57
• 前言45
• 材料與方法45-48
• 結(jié)果48-53
• 討論53-54
• 小結(jié)54
• 參考文獻(xiàn)54-57
• 實(shí)驗(yàn)三 Secretin補(bǔ)充對(duì)IFALD的作用57-68
• 前言57
• 材料與方法57-59
• 結(jié)果59-65
• 討論65-66
• 結(jié)論66
• 參考文獻(xiàn)66-68
• 第三部分 熊去氧膽酸對(duì)成人SBS患者IFALD的預(yù)防與治療作用：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)研究68-81
• 前言68
• 病人和方法68-71
• 結(jié)果71-77
• 討論77-78
• 結(jié)論78
• 參考文獻(xiàn)78-81
• 全文總結(jié)81-82
• 文獻(xiàn)綜述82-98
• 參考文獻(xiàn)91-98
• 致謝98-99
• 攻讀博士期間發(fā)表文章99

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：996769