發(fā)布時間：2017-10-08 19:03

  本文關(guān)鍵詞：TAM信號通路在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中的表達水平及其對巨噬細胞極化的影響

  更多相關(guān)文章： 原發(fā)性膽汁性肝硬化 TAM受體信號通路 巨噬細胞極化 Mer受體 自身免疫性疾病

【摘要】：原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)是機體一類重要的器官特異性的自身免疫性疾病,其主要病理特征為肝臟門管區(qū)小葉間膽管上皮細胞發(fā)生變性、壞死及炎癥細胞浸潤引起的肝內(nèi)小膽管進行性破壞伴門脈炎癥性改變,最終導致膽汁淤積,隨著病程進展,肝臟發(fā)生纖維化,最終演變成肝硬化,肝癌甚至肝衰竭;臨床上95%PBC患者血清中會出現(xiàn)高滴度的抗線粒體抗體(Anti-mitochondrial Antibody,AMA),且以M2型AMA為主;PBC主要高發(fā)于中年女性,其中男女發(fā)病比例約為1:10;已知的流行病學數(shù)據(jù)證實PBC的發(fā)病率約為0.9-5.8/100,000,其中92%的新發(fā)病例為女性,而患病率約為1.91-40.2/100,000,由于人們對PBC的深入認識以及各類治療手段如熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid;UDCA)的臨床應用,PBC在普通人群中的患病率逐年上升;中國人群的PBC流行病學數(shù)據(jù)顯示PBC在中國人群中的發(fā)病率約為49.2/100,000,在40歲以上的女性人群中PBC發(fā)病率為155.8/100,000。因而PBC在中國乃至世界決非罕見病,對PBC的研究將有助于我們更加透徹的理解PBC的發(fā)病機制,制定更有效的治療方法以及預防措施。PBC的發(fā)病具有一定的家族聚集傾向,一級親屬的發(fā)病率風險約為11倍,在女性的一級親屬中發(fā)病風險更高,許多遺傳因素如組織相容性復合物(Major Histocompatibility Complex,MHC)、單基因突變(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)、表觀遺傳修飾(Epigenetic Modification)等均被認為與PBC的發(fā)病密切相關(guān),近來在不同人群中開展的全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Study,GWAS)研究已篩選出許多與PBC密切相關(guān)的重要基因如STAT4、TNFSF15;除了基因因素,已完成的幾項大型PBC流行病學研究同樣顯示PBC的發(fā)病與大腸桿菌及某些分支桿菌的感染、外源性化學物質(zhì)如指甲油、染發(fā)劑、吸煙史等密切相關(guān);因而,與其它自身免疫性疾病的病因?qū)W相類似,易感的基因遺傳背景與外界環(huán)境刺激的交互作用共同導致了PBC的發(fā)生、發(fā)展。而對于PBC具體的發(fā)病機制,當前還不是十分清楚,已知突變的易感基因主要集中于多條免疫信號通路,這些信號通路與免疫細胞功能密切相關(guān)如骨髓細胞分化、抗原遞程、T細胞分化、B細胞抗體分泌及NK細胞促炎因子的產(chǎn)生等;膽管上皮細胞是PBC肝臟病變的重要靶細胞,膽管上皮細胞損傷是PBC發(fā)病機制中重要的一環(huán);研究認為膽管上皮細胞表達的T細胞配體是引起膽管上皮細胞損傷的重要原因,而膽管上皮細胞凋亡新生抗原也被證實與PBC膽管特異性損傷密切相關(guān);此外,膽管上皮細胞還可以行使抗原遞程細胞的功能,進一步放大自身炎癥免疫損傷。至從人類第一次使用原發(fā)性膽汁性肝硬化來概括這一類疾病以來,在過去的幾十年中科研工作者們在PBC的研究領(lǐng)域中取得了許多成績,部分研究結(jié)果已應用到臨床實踐中如AMA抗體在臨床PBC診斷中的應用、UDCA在PBC治療中的應用,但是對于PBC的診斷與治療除AMA與UDCA外,現(xiàn)今并無十分有效的方法與決策;從PBC的病理生理變化可知,PBC的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)變化的過程,早期主要特征是肝內(nèi)膽管上皮細胞炎癥性損傷,而中晚期特點則與其他慢性肝病相類似表現(xiàn)為纖維化、肝硬化,因而我們認為在PBC發(fā)病的不同階段,其發(fā)病機制和主要矛盾存在差異,所以我們應以動態(tài)地眼光來探討PBC特定階段的發(fā)病機制,探尋不同病理階段潛在的治療靶點,最終實現(xiàn)對PBC更加針對、更加有效地治療。TAM(Tyro-3/Axl/Mertk)受體是受體酪氨酸激酶家族的重要一員,包括3個受體(Axl、Mertk、Tyro-3)及2個配體(Gas6、Protein S),調(diào)控著機體許多重要的生物學功能,其中最重要的功能是參與凋亡細胞的清除過程;而當前我們知道在PBC患者中,膽管上皮細胞在凋亡后其凋亡產(chǎn)物不能得到有效清除,一些凋亡抗原如PDC-E2會引起機體的自身免疫性反應,這一現(xiàn)象同樣解釋了為什么在PBC患者中膽管上皮細胞會被特異性的攻擊;TAM受體在凋亡細胞清除方面發(fā)揮著重要的作用,那么是否在PBC患者中TAM受體同樣存在異常呢,當前還沒有研究涉及;此外,研究還表明TAM信號通路能夠有效抑制炎癥因子分泌、抑制免疫反應,Mer基因敲除的小鼠對LPS誘導的內(nèi)毒素休克異常敏感且在LPS刺激下TNF-α的表達水平也顯著升高;PBC作為機體一類重要的自身免疫性疾病,TAM信號通路是否與PBC的高炎癥反應密切相關(guān)呢,同樣不是十分清楚;基于TAM受體信號通路的上述兩個功能,我們認為該信號通路在PBC的發(fā)病機制可能存在重要的作用。在正常生理情況下,細胞發(fā)生凋亡以后會立即被吞噬細胞吞噬清除,這種對早期凋亡細胞的有效吞噬將不會活化巨噬細胞,引起后續(xù)的炎癥反應,對于維持免疫耐受至關(guān)重要;但在某些病理條件下,巨噬細胞未能及時清除凋亡細胞,后者可以繼發(fā)性壞死,釋放炎癥因子和自身抗原,誘發(fā)炎癥反應和特異性免疫應答反應。巨噬細胞是一類異質(zhì)性明顯的細胞群,在不同的環(huán)境信號或細胞因子的刺激下,其表型和功能會發(fā)生變化,產(chǎn)生極化現(xiàn)象;當前認為極化的方向主要有兩種,即M1和M2極化。M1型巨噬細胞(Classically Activated Macrophage,M1,經(jīng)典活化型巨噬細胞),主要由IFN-γ或LPS等誘導,可以產(chǎn)生誘導性一氧化氮合酶(i NOS)以及TNF-α、IL-12等炎癥性細胞因子,抵抗病原菌的入侵,但同時也有助于自身的炎癥反應,促進炎癥損傷;另一類極化方向為M2型巨噬細胞(Alternatively Activated Macrophage,M2,替代活化型巨噬細胞),主要由IL-4刺激誘導,M2可以產(chǎn)生IL-10、TGF-β等抗炎性細胞因子,高表達清道夫受體等吞噬功能相關(guān)的受體,有效清除凋亡的組織細胞殘骸、促進組織修復和重塑的作用;由于PBC的動態(tài)發(fā)病機制,在PBC患者中巨噬細胞的極化方向是否存在異常,當前也不是十分清楚�；赥AM信號通路、巨噬細胞極化與PBC的潛在聯(lián)系,我們擬通過本研究探討二者在PBC中的作用;主要擬解決以下幾個問題:第一,探討TAM受體與配體在包括PBC在內(nèi)的相關(guān)自身免疫性疾病的m RNA表達水平;第二,分析游離的TAM受體家族分子在PBC患者中水平及其臨床意義;第三,探討PBC患者巨噬細胞極化水平的變化以及與Mer受體表達水平的相關(guān)性;第四,初步探討Mer受體在PBC中調(diào)控巨噬細胞極化的潛在生物學機制。第一部分:TAM受體家族在自身免疫性疾病中的m RNA表達水平及其臨床意義在本部分研究中,我們納入了原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合癥以及健康對照者,使用RT-PCR方法對比分析上述幾類自身免疫性疾病患者外周血單個核細胞中TAM受體及其配體的m RNA表達水平并分析其表達水平與患者的臨床特征間的相關(guān)性;結(jié)果顯示TAM受體家族分子無論受體還是配體在自身免疫性疾病的外周血單個核細胞中均存在不同程度的異常表達,在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中Gas6與Tyro-3、Axl呈現(xiàn)顯著的低表達水平,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中Gas6、Protein S、Axl顯著低表達且這種低表達與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的疾病嚴重程度及炎癥反應水平密切相關(guān);而在PBC患者中,Pro S與Axl的表達水平顯著地降低,但與PBC患者的臨床特征無顯著相關(guān)性;該部分研究結(jié)果說明在自身免疫性疾病中TAM受體家族存在不同程度地低表達水平,基于TAM受體信號通路的功能進一步反映該信號通路在自身免疫性疾病發(fā)病機制中潛在的作用。第二部分:原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清游離TAM受體家族分子水平及其臨床意義;本部分研究中,我們檢測了原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清中游離TAM受體家族分子(s TAM)的濃度水平,發(fā)現(xiàn)PBC患者血清中Pro S濃度顯著降低(102.1±10.0ug/ml vs 108.6±5.6 ug/ml,p0.01),而s Mer、s Tyro-3的濃度水平在PBC患者血清中顯著的高于健康對照者(21.1±7.5 ug/ml vs 17.1±2.65 ug/ml;8.51±4.0ug/ml vs 5.18±1.74 ug/ml),臨床相關(guān)性分析結(jié)果顯示:s Mer水平與PBC患者的AKP、GGT、TBA水平呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)性(r=0.33,p0.01;r=0.65,p0.01;r=.73,p0.01),同樣,s Tyro-3的濃度水平與AKP、GGT、TBA呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)性(r=0.48,p0.01;r=0.49,p0.01;r=.49,p.01),進而說明在肝功能較差的PBC患者中游離的s Mer、s Tyro3水平要顯著增加;隨后的診斷試驗顯示s Tyro-3在PBC中的診斷ROC曲線下面積達到0.77(95%c CI 0.69-0.85),敏感度達0.70,特異度為0.78,其中Cutoff值為6.30 ug/ml;s Mer的ROC曲線下面積為0.66(95%CI 0.56-0.76),敏感度達0.63,特異度為0.72,其中Cutoff值為17.7 ug/ml;Pro S的ROC曲線下面積為0.68(95%CI 0.59-0.78),敏感度達0.87,特異度為0.47,其中Cutoff值為103.1 ug/ml;由此可見,血清中游離地TAM受體家族分子在PBC的診斷中具有重要地臨床意義。第三部分:原發(fā)性膽汁性肝硬化患者外周血單核巨噬細胞中TAM膜受體表達水平、巨噬細胞極化情況及二者之間的相關(guān)性;在本部分研究中,我們主要分析了原發(fā)性膽汁性肝硬化患者外周血單核巨噬細胞極化情況,流式結(jié)果顯示在早期PBC患者中M1型巨噬細胞(CD68+/CCR2+)的比例要顯著高于晚期PBC患者(p0.05);M2型巨噬細胞(CD163+/CX3CR1+)在晚期PBC患者外周血中比例要顯著高于早期PBC患者(p0.05);由于不同極化類型的巨噬細胞分泌特異性細胞因子,為了進一步驗證PBC患者外周血M1與M2型巨噬細胞分布情況,我們檢測了TNF-α、IL-12、TGF-β、IL-10的濃度水平;結(jié)果顯示在早期PBC患者中IL-12水平顯著高于晚期PBC患者(129.7±51.3 pg/ml vs 87.8±23.9 pg/ml,p0.01),而TGF-β水平顯著低于晚期PBC患者(5384.0±4055.8 pg/ml vs 14182.8±10894.6 pg/ml;p=0.02);由于TNF-α、IL-12為M1型巨噬細胞特異性細胞因子,而TGF-β、IL-10為M2型巨噬細胞特異性細胞因子,進一步證實PBC不同階段的M1/M2分型情況。此外,本部分使用流式細胞術(shù)檢測了不同階段PBC患者與健康對照者外周血單核巨噬細胞群中TAM膜受體(m TAM)表達水平,在早期PBC患者中m Mer水平顯著低于晚期PBC患者(p0.01),而對于其它兩個膜受體m Tyro-3、m Axl在早晚期PBC患者中未見明顯差異;基于不同階段PBC患者中M1與M2型巨噬細胞比例以及TAM膜受體表達水平,我們進一步分析了M2/M1比值與m Mer、m Tyro-3、m Axl的相關(guān)性;結(jié)果顯示m Mer與M2/M1比值呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(r=0.57,p0.01),即M2巨噬細胞比例隨著m Mer表達升高而增加;此外,我們對M2/M1比值與PBC患者的臨床特征進行了相關(guān)性分析,分析結(jié)果顯示:M2/M1比值與DBIL、AKP水平呈現(xiàn)正相關(guān)性(r=081,p0.01;r=0.71,p0.01),即PBC患者血清中DBIL、AKP水平隨著外周血M2/M1比值的升高而增加;本部分研究證實PBC患者外周血中巨噬細胞極化情況與m Mer水平密切相關(guān)。第四部分:初步探討Mer對巨噬細胞極化的調(diào)節(jié)作用及其潛在生物學機制;本部分研究中,我們初步探討了TAM受體在巨噬細胞極化過程中的生物學機制;使用si RNA-Mer下調(diào)M0型巨噬細胞Mer表達后共培養(yǎng)凋亡膽管上皮細胞與M0型巨噬細胞,通過流式細胞術(shù)檢測M2型巨噬細胞比例:在未加入si RNA-Mer組中,CD163+/CX3CR1+細胞比例顯著高于加入si RNA-Mer,從而可知Mer表達水平可以有效促進M2型巨噬細胞方向極化;除了流式細胞術(shù)檢測M2型巨噬細胞表型,為了進一步說明Mer受體對M2巨噬細胞極化的影響,同時檢測了M2型巨噬細胞特異性基因包括CD206、CCL18、RANTES、MDC的表達以及特異性細胞因子TGF-β、VEGF、IL-10、TNF-α、IL-12的表達水平;結(jié)果顯示CCL18及RANTES的表達水平在si RNA-Mer干擾后顯著降低,而M2型巨噬細胞因子TGF-β、IL-10的表達水平顯著的同樣顯著降低;隨后進一步分析si RNA-Mer對M2型巨噬細胞極化調(diào)控過程中的相關(guān)信號通路的影響,發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)染不同濃度的si RNAMer后巨噬細胞中總Akt蛋白水平無明顯改變,而磷酸化Akt蛋白水平顯著降低,且呈現(xiàn)劑量依賴性;隨后使用Akt激動劑SC79模擬p-Akt功能后檢測細胞培養(yǎng)液上清中M2型巨噬細胞比例,結(jié)果顯示Akt激動劑SC79可以有效的中和si RNAMer對M2型巨噬細胞極化的抑制作用;結(jié)合上述M2型巨噬細胞表型、M2型特異性基因與細胞因子的水平變化,我們認為Mer主要通過影響下游信號通路Akt的磷酸化水平(p-Akt),進而調(diào)控M2型巨噬細胞極化;此外,si RNA-Mer可以降低細胞培養(yǎng)上清中IL-10、IL-13的表達水平,而同時加入SC79后細胞上清上IL-10、IL-13水平顯著升高;綜合以上研究結(jié)果,本部分研究認為Mer受體能夠促進M2型巨噬細胞極化,而其潛在的生物學機制是Mer受體通過調(diào)控p-Akt信號通路進而影響M2型巨噬細胞誘導因子IL-10、IL-13的表達與分泌,參與M2型巨噬細胞極化。
【關(guān)鍵詞】：原發(fā)性膽汁性肝硬化 TAM受體信號通路 巨噬細胞極化 Mer受體 自身免疫性疾病
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R575.22
【目錄】：

• 摘要5-10
• Abstract10-16
• 中英文對照縮略語對照表16-18
• 第一部分：TAM受體家族在自身免疫性疾病中的表達水平及其臨床意義18-30
• 一、材料與方法18-23
• 二、研究結(jié)果23-26
• 三、討論26-30
• 第二部分：原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清游離TAM受體家族分子水平及其臨床意義30-39
• 一、材料與方法30-33
• 二、研究結(jié)果33-36
• 三、討論36-39
• 第三部分：原發(fā)性膽汁性肝硬化患者外周血單核巨噬細胞TAM膜受體、巨噬細胞極化情況及二者之間的相關(guān)性39-51
• 一、材料與方法40-42
• 二、研究結(jié)果42-47
• 三、討論47-51
• 第四部分：初步探討Mer對巨噬細胞極化的調(diào)節(jié)作用及其潛在生物學機制51-71
• 一、材料與方法51-60
• 二、實驗結(jié)果60-68
• 三、討論68-71
• 參考文獻71-79
• 綜述79-87
• 參考文獻83-87
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明87-90
• 致謝90-91

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本文編號：995707