本文關(guān)鍵詞：食醋對(duì)小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的預(yù)防作用及機(jī)制研究

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【摘要】：潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種慢性、間斷復(fù)發(fā)的胃腸道炎癥,影響全世界數(shù)以百萬人的健康。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,UC與腸道微生物失調(diào)引起的黏膜免疫系統(tǒng)的激活和上皮屏障的破壞有關(guān),受遺傳因素的影響。腸道微生物與腸道黏膜關(guān)系密切,它不僅為腸道提供營(yíng)養(yǎng),而且在腸道免疫細(xì)胞成熟過程中起重要的作用。宿主與腸道微生物是互利共生的關(guān)系,當(dāng)腸道微生物失調(diào)時(shí),它能刺激黏膜產(chǎn)生過度的免疫反應(yīng),進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的發(fā)生。腸道微生物既可以激活先天免疫反應(yīng),包括樹突狀細(xì)胞和其他抗原遞呈細(xì)胞,又可以刺激T細(xì)胞增殖。另一方面,微生物群失調(diào)導(dǎo)致致病性細(xì)菌增加而有益細(xì)菌的水平降低。UC患者黏膜屏障功能減弱或者存在缺陷,致病性的細(xì)菌附著并侵入結(jié)腸黏膜,引起潰瘍和結(jié)腸黏膜炎癥。研究發(fā)現(xiàn),黏附侵襲性大腸桿菌與UC的發(fā)生密切相關(guān)。此外,與健康者相比,UC患者的腸道中條件致病菌數(shù)量顯著增加,而雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量顯著減少。長(zhǎng)期以來,UC是西方發(fā)達(dá)國(guó)家的常見病,這與西方飲食生活方式有關(guān)。攝入過量的動(dòng)物脂肪、蛋奶制品及較少的膳食纖維是UC發(fā)病率攀升的重要原因。隨著生活水平的提高和西方飲食生活方式的引入,UC在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也逐年上升。目前,我國(guó)治療UC仍以傳統(tǒng)的藥物治療為主,藥物的副反應(yīng)及其高昂的費(fèi)用給病人帶來了沉重的負(fù)擔(dān),大大降低了他們的生活質(zhì)量。因此,尋找健康的、低成本的、且對(duì)腸道細(xì)菌平衡有益的食療方案是非常必要的。近年來,天然的食品添加劑在預(yù)防和治療疾病方面的運(yùn)用增加,但是缺乏藥效和相關(guān)分子機(jī)制的分析。基于健康的觀點(diǎn),食醋比藥物更常用,并且其應(yīng)用廣泛、成本低廉,長(zhǎng)期食用對(duì)身體無害。食醋由高粱、大豆和大米等發(fā)酵而成,是日常生活中的一個(gè)重要調(diào)味品,食醋的主要成分是乙酸,帶有酸澀和辛辣味,常見的食醋一般含4-6%的乙酸。在古代中國(guó),中醫(yī)中就用醋治療疾病。李時(shí)珍在其著作中指出:醋可以散瘀、治療黃疸、減弱黃汗、治療炎癥疾病。在古希臘希波克拉底時(shí)代,醋已經(jīng)作為抗真菌和抗細(xì)菌制劑用于治療多種感染和疾病,包括咳嗽、頭虱、昆蟲叮咬、疣、耳部感染和創(chuàng)傷等。最近的研究表明,乙酸有多種藥理活性,包括抗菌活性、抗病毒活性,抗炎活性、降血壓和降血糖活性等。特別是Shizuma等發(fā)現(xiàn)kurozu(一種日本黑醋)具有抗結(jié)腸炎活性,該研究很有意義,但是缺乏機(jī)制闡述。因此,我們對(duì)食醋能否預(yù)防治療結(jié)腸炎及其潛在的分子機(jī)制做深入研究。本研究采用3%(w/v)的葡聚糖硫酸鈉(Dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)建立小鼠UC模型,評(píng)價(jià)食醋及主要成分乙酸對(duì)UC的預(yù)防作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,5%食醋(0.3%乙酸)自由飲用28天,接著自由飲用5天3%DSS溶液。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間定期稱量體重,DSS處理期間觀察腹瀉和糞便隱血情況。為了進(jìn)一步確證食醋的抗炎活性,體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了食醋對(duì)ATP或LPS誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞的NLRP3炎性體和MAPK影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,食醋的預(yù)處理可緩解UC小鼠的體重下降、腹瀉程度和糞便隱血程度、降低疾病活動(dòng)指數(shù)(Disease active index,DAI)評(píng)分及抑制結(jié)腸長(zhǎng)度縮短。這些結(jié)果提示食醋減輕了UC小鼠病情的嚴(yán)重程度,初步體現(xiàn)食醋具有預(yù)防UC的作用。進(jìn)一步的組織病理檢查結(jié)果顯示,與DSS模型組相比,食醋(乙酸)處理組小鼠的結(jié)腸組織病變程度較輕;食醋(乙酸)處理組小鼠的結(jié)腸組織病理損傷評(píng)分較DSS組顯著降低。此外,食醋(乙酸)顯著降低盲腸內(nèi)容物刺激的盲腸淋巴結(jié)細(xì)胞和結(jié)腸組織自分泌的IL-17A、TNF-α、INF-γ和IL-12/IL-23p40的水平。Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,食醋(乙酸)有效抑制THP-1細(xì)胞、結(jié)腸組織和脾臟組織中NLRP3炎性體相關(guān)蛋白ASC、Caspase-1、IL-18、IL-1β的表達(dá)及ERK、P38和JNK磷酸化水平,并能降低結(jié)腸組織自分泌的IL-1β和IL18的水平。同時(shí),食醋(乙酸)也顯著抑制結(jié)腸組織和脾臟組織中Bip、ATF6和CHOP的水平,并且降低了結(jié)腸組織和脾臟組織中Bax、caspase-3、caspase-8和caspase-9的表達(dá)。免疫熒光結(jié)果顯示,食醋(乙酸)組結(jié)腸組織中Bip和caspase-3較DSS模型組表達(dá)減少。從收集的食醋(乙酸)干預(yù)28天的小鼠糞便中發(fā)現(xiàn),包括乳酸桿菌、雙歧桿菌及糞腸球菌在內(nèi)的產(chǎn)乳酸或乙酸的細(xì)菌數(shù)量增加,而大腸桿菌數(shù)量減少。結(jié)果提示,食醋(乙酸)可能不僅通過下調(diào)Th1和Th17細(xì)胞的反應(yīng)、抑制NLRP3炎性體和MAPK的激活,起到抑制UC炎癥反應(yīng)的作用;而且食醋(乙酸)降低ER介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,起到保護(hù)UC的作用。另外,產(chǎn)乳酸和乙酸的腸道細(xì)菌也對(duì)UC小鼠起到有益的保護(hù)作用。綜上所述,食醋通過改善腸道細(xì)菌平衡,調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫反應(yīng),起到保護(hù)UC的作用。因此,食醋對(duì)小鼠結(jié)腸炎的保護(hù)作用,提示食醋具有潛在的預(yù)防UC的作用,并作為一個(gè)新的膳食策略預(yù)防UC的發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】：食醋 結(jié)腸炎 NLRP3炎性體 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 細(xì)胞凋亡 腸道細(xì)菌
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R574.62
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-15
• 引言15-19
• 第一篇 文獻(xiàn)綜述19-45
• 第1章 潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展19-39
• 1.1 UC的背景19
• 1.2 UC的流行病學(xué)19-20
• 1.3 UC的發(fā)病機(jī)制20-32
• 1.4 UC的治療32-34
• 1.5 UC動(dòng)物模型的建立與評(píng)價(jià)34-39
• 第2章 食醋的研究進(jìn)展39-45
• 2.1 食醋的抗菌、殺菌及抗病毒作用39-40
• 2.2 食醋的抗炎作用40
• 2.3 食醋的降血脂、降血壓作用40-41
• 2.4 食醋抗血栓作用41-42
• 2.5 食醋的抗氧化、抗衰老作用42-43
• 2.6 食醋的抗癌作用43
• 2.7 食醋能預(yù)防肝性腦病43-44
• 2.8 食醋緩解疲勞44
• 2.9 食醋促進(jìn)食欲、護(hù)胃44-45
• 第二篇 研究?jī)?nèi)容45-103
• 第1章 DSS誘導(dǎo)的小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎模型的建立45-59
• 1.1 材料與方法45-48
• 1.2 結(jié)果48-55
• 1.3 討論55-57
• 1.4 小結(jié)57-59
• 第2章 食醋預(yù)防DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎59-73
• 2.1 材料及方法59-62
• 2.2 結(jié)果62-70
• 2.3 討論70-71
• 2.4 小結(jié)71-73
• 第3章 食醋預(yù)防DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制研究73-103
• 3.1 材料與方法73-83
• 3.2 結(jié)果83-97
• 3.3 討論97-100
• 3.4 小結(jié)100-103
• 結(jié)論103-105
• 參考文獻(xiàn)105-119
• 導(dǎo)師簡(jiǎn)介119-120
• 攻讀博士期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文120-121
• 致謝121

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