本文關(guān)鍵詞：基于納米顆粒的乙肝表面抗原（HBsAg）核酸適體的篩選及其檢測(cè)應(yīng)用研究

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【摘要】：乙型肝炎已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病,也是當(dāng)前我國(guó)流行最廣泛、危害最嚴(yán)重的一種疾病。中國(guó)是世界上乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的高發(fā)區(qū),目前全國(guó)約有1億人為HBV攜帶者。乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)是HBV感染后第一個(gè)出現(xiàn)的血清標(biāo)志物,已成為診斷HBV感染的重要指標(biāo)之一。核酸適體(aptamer)是一類新型的特異識(shí)別分子,被視為人工抗體。但與抗體相比,核酸適體穩(wěn)定性好、沒(méi)有免疫原性和毒性、能通過(guò)化學(xué)合成制備以及修飾、特異性強(qiáng)和親和性高。這些優(yōu)點(diǎn)使它有望取代和超過(guò)抗體,在生物醫(yī)學(xué)以及化學(xué)分析等領(lǐng)域起著重要的作用。SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment)技術(shù)即指數(shù)富集配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù),利用該技術(shù)可從人工合成的隨機(jī)單鏈寡核苷酸文庫(kù)中體外篩選出特異與靶物質(zhì)高度親和的核酸適體。化學(xué)發(fā)光法具有靈敏度高、線性范圍寬、操作簡(jiǎn)單和易自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn),為疾病的分子檢測(cè)提供了一個(gè)良好的平臺(tái)�；诖判约{米顆粒(magnetic nanoparticles, MNPs)的磁分離具有分離速度快、效率高、操作簡(jiǎn)單、易實(shí)現(xiàn)功能化和自動(dòng)化、以及不影響分離物質(zhì)的活性等優(yōu)越的物理化學(xué)性質(zhì)和生物相容性。納米金可以作為生物分子的載體,能迅速、穩(wěn)定地與核酸和蛋白質(zhì)等生物分子結(jié)合,而幾乎不影響這些分子的生物活性。而且以納米金作探針載體,可以在納米金上負(fù)載多個(gè)信號(hào)分子,從而對(duì)目標(biāo)靶分子的檢測(cè)信號(hào)進(jìn)行放大。本論文首先采用羧基化磁性納米顆粒為載體,SELEX篩選特異識(shí)別HBsAg的核酸適體,再將磁性納米顆粒、金納米顆粒、免疫分析、化學(xué)發(fā)光檢測(cè)和核酸適體技術(shù)等進(jìn)行有機(jī)結(jié)合,建立了新的高靈敏、快速且經(jīng)濟(jì)實(shí)用的HBsAg檢測(cè)方法,為HBV感染的早期、快速檢測(cè)診斷奠定基礎(chǔ)。具體內(nèi)容包括：1.納米顆粒的制備、表面修飾與表征Fe304磁性納米顆粒的制備采用軟模板法制備,再采用經(jīng)典Stober法并經(jīng)改進(jìn)后在Fe304顆粒表面包覆一層Si02,形成Fe3O4@SiO2磁性納米顆粒。包硅后的Fe3O4@SiO2顆粒,需進(jìn)一步與蛋白質(zhì)、核酸適體和金納米顆粒等結(jié)合,因此再對(duì)其進(jìn)行氨基化、羧基化和巰基化等一系列表面化學(xué)修飾。金納米顆粒采用檸檬酸鈉還原法制備,并通過(guò)自組裝技術(shù)制備金磁復(fù)合顆粒。所制備的Fe304顆粒呈圓形、大小比較均勻,粒徑為450 nm左右,分散性很好,但是表面比較粗糙；改進(jìn)后的方法所制備的Fe3O4@SiO2顆粒,在Fe304的表面清晰可見(jiàn)包覆有一層硅,表面變光滑,而且分散性良好；Fe3O4@SiO2顆粒具有很強(qiáng)的磁響應(yīng)性,其磁飽和強(qiáng)度為43.86 emu/g;通過(guò)對(duì)Fe304顆粒、Fe3O4@SiO2顆粒、表面氨基修飾的Fe3O4@SiO2顆粒、以及表面羧基修飾的Fe3O4@SiO2顆粒分別進(jìn)行Zeta電位測(cè)定,表明對(duì)Fe304顆粒的包硅、以及包硅后的氨基修飾和羧基修飾均很成功,為Fe3O4@SiO2顆粒作為載體進(jìn)一步與蛋白質(zhì)、核酸適體等物質(zhì)結(jié)合奠定了基礎(chǔ)。所制備的金納米顆粒大小比較均勻,粒徑為15 nm左右,其Zeta電位為負(fù)值,峰值為-42.7 my；巰基修飾的Fe3O4@SiO2顆粒與金納米顆粒通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合、自組裝為金磁復(fù)合顆粒,在Si02表面吸附有許多金納米顆粒,但未形成明顯的核殼結(jié)構(gòu)；Fe3O4@SiO2@Au復(fù)合顆粒磁性略微有所下降,但仍然具有良好的磁響應(yīng)性,其磁飽和強(qiáng)度為36.42 emu/g。2.不對(duì)稱PCR擴(kuò)增條件的優(yōu)化核酸適體SELEX篩選過(guò)程中,每一輪篩選均需使用單鏈寡核苷酸文庫(kù)與目標(biāo)靶分子進(jìn)行孵育,本論文采用不對(duì)稱PCR擴(kuò)增制備單鏈DNA文庫(kù),PCR反應(yīng)體系為50μL。對(duì)Taq DNA聚合酶用量、上下游引物的比例、退火溫度以及擴(kuò)增輪數(shù)等條件進(jìn)行了優(yōu)化。優(yōu)化后的不對(duì)稱PCR擴(kuò)增條件為：Taq DNA聚合酶用量1.5 U,上下游引物的比例90：1,退火溫度68℃,擴(kuò)增循環(huán)數(shù)30。以不對(duì)稱擴(kuò)增的ssDNA產(chǎn)物經(jīng)純化后作為下一輪篩選的文庫(kù)重復(fù)進(jìn)行篩選,直至篩選結(jié)束。3.以羧基化磁性納米顆粒為載體的HBsAg核酸適體的篩選首先采用EDC、NHS兩步法活化羧基化磁性納米顆粒(Fe3O4@SiO2顆粒),然后將篩選靶分子HBsAg與活化后的羧基化磁性納米顆粒進(jìn)行偶聯(lián),隨后與單鏈DNA文庫(kù)進(jìn)行孵育,再經(jīng)過(guò)分離、洗脫和PCR不對(duì)稱擴(kuò)增制備單鏈DNA文庫(kù)等過(guò)程篩選特異結(jié)合HBsAg的核酸適體。重復(fù)以上篩選過(guò)程,并對(duì)最后一輪篩選的產(chǎn)物進(jìn)行克隆、測(cè)序以及二級(jí)結(jié)構(gòu)分析。經(jīng)過(guò)13輪篩選,隨機(jī)挑選15個(gè)克隆進(jìn)行測(cè)序,結(jié)果獲得3個(gè)特異結(jié)合HBsAg的核酸適體,分別命名為H01、H02和H03,其中大部分序列為H01,表明特異結(jié)合HBsAg的高親和性核酸適體篩選成功。而且在這3個(gè)核酸適體中,H01的親和性最高,故選擇H01進(jìn)行下一步的HBsAg檢測(cè)應(yīng)用。4.基于磁分離和免疫分析的化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器的構(gòu)建及檢測(cè)應(yīng)用對(duì)篩選出的核酸適體H01進(jìn)行氨基修飾,然后固定在羧基化MNPs表面,再捕獲待檢測(cè)樣本中的HBsAg,磁分離后再分別與抗HBsAg的鼠一抗、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)標(biāo)記的馬抗鼠二抗孵育,最后磁分離獲得所述的核酸適體傳感器,用于催化AMPPD化學(xué)發(fā)光體系。用該核酸適體傳感器對(duì)純HBsAg蛋白和乙肝血清樣本進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果表明：在1-200 ng/mL范圍內(nèi),化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度與HBsAg濃度具有良好的線性關(guān)系；通過(guò)利用正常血清、甲肝血清、丙肝血清、以及甲、乙、丙肝混合血清作為對(duì)照,該核酸適體傳感器對(duì)乙肝血清中的HBsAg具有很高的特異性；并且,該傳感器對(duì)乙肝血清中的HBsAg的檢測(cè)限可達(dá)0.1 ng/mL,低于國(guó)產(chǎn)ELISA試劑盒的檢測(cè)限0.5 ng/mL。該核酸適體傳感器與ELISA試劑盒相比較,具有快速磁分離、檢測(cè)靈敏度高等優(yōu)點(diǎn),因此在HBsAg的臨床檢測(cè)中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。5.基于雙功能化金納米顆粒的化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器的構(gòu)建及檢測(cè)應(yīng)用上述構(gòu)建的基于磁分離和免疫分析的化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器不足之處在于磁性納米顆粒對(duì)化學(xué)發(fā)光具有遮蔽作用,為了克服這一缺點(diǎn),我們又構(gòu)建了基于雙功能化金納米顆粒的化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器。用該化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器對(duì)純HBsAg蛋白和乙肝血清樣本進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果表明：在1-225 ng/mL范圍內(nèi),化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度與HBsAg濃度具有良好的線性關(guān)系；通過(guò)利用正常血清、甲肝血清、丙肝血清、以及甲、乙、丙肝混合血清作為對(duì)照,該核酸適體傳感器對(duì)乙肝血清中的HBsAg同樣具有很高的特異性；并且,該傳感器對(duì)乙肝血清中的HBsAg的檢測(cè)限可達(dá)0.05 ng/mL,低于上一章構(gòu)建的基于磁分離和免疫分析的核酸適體傳感器的檢測(cè)限0.1 ng/mL。
【關(guān)鍵詞】：核酸適體 HBsAg 篩選 納米顆粒 化學(xué)發(fā)光 檢測(cè)
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R446.6;R512.62
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-15
• 縮略語(yǔ)15-17
• 第一章 緒論17-55
• 1.1 乙肝病毒及其檢測(cè)方法研究進(jìn)展18-21
• 1.1.1 乙肝病毒簡(jiǎn)介18-19
• 1.1.2 乙肝病毒檢測(cè)方法19-21
• 1.2 磁性納米顆粒和金納米顆粒的合成及應(yīng)用研究進(jìn)展21-24
• 1.2.1 磁性納米顆粒22-23
• 1.2.2 金納米顆粒23-24
• 1.3 核酸適體的篩選與應(yīng)用研究進(jìn)展24-39
• 1.3.1 SELEX的基本原理和過(guò)程25-26
• 1.3.2 提高核酸適體選擇性的SELEX改進(jìn)方法26-28
• 1.3.3 高效SELEX篩選方法28-32
• 1.3.4 細(xì)胞SELEX32-34
• 1.3.5 核酸適體在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用34-39
• 1.4 化學(xué)發(fā)光39-41
• 1.5 研究目的和意義41-42
• 參考文獻(xiàn)42-55
• 第二章 納米顆粒的制備、表面修飾與表征55-73
• 2.1 引言55-56
• 2.1.1 Fe_3O_4磁性納米顆粒表面改性及修飾55-56
• 2.1.2 金磁復(fù)合顆粒56
• 2.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法56-60
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器57-58
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法58-60
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論60-67
• 2.3.1 Fe_3O_4顆粒包SiO_2前后形貌及分散性60-61
• 2.3.2 Fe_3O_4顆粒包SiO_2前后粒徑分布61-62
• 2.3.3 金納米顆粒形貌和Zeta電位62-63
• 2.3.4 自組裝型金磁復(fù)合顆粒形貌63-64
• 2.3.5 Fe_3O_4@SiO_2顆粒和金磁復(fù)合顆粒磁響應(yīng)性64
• 2.3.6 Fe_3O_4顆粒表面各種修飾后Zeta電位變化64-66
• 2.3.7 納米顆粒表面EDS元素分析66-67
• 2.4 本章小結(jié)67-68
• 參考文獻(xiàn)68-73
• 第三章 以羧基化MNPs為介質(zhì)的HBsAg核酸適體的篩選73-91
• 3.1 引言73-74
• 3.1.1 篩選靶分子HBsAg73
• 3.1.2 以羧基化MNPs為介質(zhì)的SELEX篩選73-74
• 3.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法74-81
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器74-76
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法76-81
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論81-87
• 3.3.1 以微孔板為介質(zhì)的SELEX篩選法摸索81
• 3.3.2 不對(duì)稱PCR擴(kuò)增條件優(yōu)化81-83
• 3.3.3 每輪不對(duì)稱PCR擴(kuò)增產(chǎn)物電泳圖83
• 3.3.4 親和力測(cè)定83-84
• 3.3.5 核酸適體克隆、測(cè)序84-86
• 3.3.6 二級(jí)結(jié)構(gòu)分析86
• 3.3.7 三個(gè)不同核酸適體的親和性比較86-87
• 3.4 本章小結(jié)87
• 參考文獻(xiàn)87-91
• 第四章 基于磁分離和免疫分析的化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器檢測(cè)HBsAg研究91-105
• 4.1 引言91-92
• 4.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法92-96
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器92-94
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法94-96
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論96-101
• 4.3.1 檢測(cè)條件的優(yōu)化96-99
• 4.3.2 對(duì)純HBsAg蛋白的檢測(cè)99
• 4.3.3 對(duì)乙肝血清樣本中HBsAg的檢測(cè)99-100
• 4.3.4 特異性實(shí)驗(yàn)100
• 4.3.5 檢測(cè)系統(tǒng)可行性實(shí)驗(yàn)100-101
• 4.4 本章小結(jié)101
• 參考文獻(xiàn)101-105
• 第五章 基于雙功能化金納米顆粒的化學(xué)發(fā)光核酸適體傳感器檢測(cè)HBsAg研究105-117
• 5.1 引言105-106
• 5.2 實(shí)驗(yàn)材料與方法106-109
• 5.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器106-107
• 5.2.2 實(shí)驗(yàn)方法107-109
• 5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論109-115
• 5.3.1 檢測(cè)條件的優(yōu)化109-112
• 5.3.2 對(duì)純HBsAg蛋白的檢測(cè)112-113
• 5.3.3 對(duì)乙肝血清樣本中HBsAg的檢測(cè)113
• 5.3.4 特異性實(shí)驗(yàn)113-114
• 5.3.5 檢測(cè)系統(tǒng)可行性實(shí)驗(yàn)114-115
• 5.4 本章小結(jié)115
• 參考文獻(xiàn)115-117
• 第六章 總結(jié)與展望117-119
• 附錄119-121
• 致謝121

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中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 趙雪松;聚乙烯亞胺功能化磁性納米顆粒的制備及其吸附去除六價(jià)鉻、茜素紅S和甲基橙的研究[D];昆明理工大學(xué);2015年

2 田郭順;B. cepacia TZ-1合成磁性納米顆粒的類酶性質(zhì)及其對(duì)染料脫色的研究[D];東北林業(yè)大學(xué);2015年

3 李遠(yuǎn);鎘離子印跡磁性納米顆粒的合成及其對(duì)鎘的吸附[D];中南林業(yè)科技大學(xué);2015年

4 劉紅兵;分子自組裝技術(shù)制備表面富羧基核—?dú)ば痛判约{米顆粒[D];浙江大學(xué);2015年

5 梁語(yǔ)嫣;基于有機(jī)酸修飾的磁性納米顆粒吸附水體中四環(huán)素類抗生素的研究[D];南昌大學(xué);2013年

6 周冰聰;肝癌潛在標(biāo)志物循環(huán)microRNAs定量檢測(cè)技術(shù)的研究[D];東南大學(xué);2015年

7 劉婷;微體積動(dòng)態(tài)雜交儀的研制[D];東南大學(xué);2015年

8 李曉燕;基于天然聚合物的磁性納米復(fù)合材料的制備及其應(yīng)用[D];魯東大學(xué);2016年

9 陳茜;磁性納米顆粒在醫(yī)學(xué)診療中的潛在應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2016年

10 王延花;基于磁阻傳感器的磁性納米顆粒檢測(cè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：958350