本文關(guān)鍵詞：核苷（酸）類藥物治療慢乙肝停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)性肝衰竭預(yù)后分析

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【摘要】：研究背景：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染呈世界性流行,但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,全球約20億人曾感染HBV,其中2.4億人為慢性HBV感染者,每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。全球肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分別為30%和45%,對(duì)人類健康造成十分嚴(yán)重的危害。我國(guó)一直是HBV感染的高發(fā)區(qū),2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明,我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。據(jù)此推算,我國(guó)有慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人,其中慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)患者約2000萬(wàn)例。我國(guó)肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。HBV進(jìn)入機(jī)體后,通過(guò)激活免疫系統(tǒng)清除受感染的肝細(xì)胞,從而造成肝細(xì)胞的變性、壞死,進(jìn)而啟動(dòng)肝纖維化進(jìn)程,最終可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和HCC,每年約有100萬(wàn)人死于HBV相關(guān)的終末期肝病,嚴(yán)重威脅著人民的生活健康。因此,抗乙肝病毒治療成為CHB的治療關(guān)鍵。臨床用于抗乙肝病毒的藥物主要是干擾素(interferon,IFN)和核苷(酸)類似物(nucleos(t)ide analogues,NAs)兩大類。IFN療程較短,但大多數(shù)患者療效欠佳,且禁忌證、副作用較多,因此往往更多的患者選擇NAs。臨床研究顯示NAs能在較短時(shí)間內(nèi)抑制HBV DNA的復(fù)制,有效地降低HBV DNA水平,控制了肝細(xì)胞炎癥,減輕肝細(xì)胞纖維化,延緩肝硬化、肝癌進(jìn)展。NAs的機(jī)制是直接抑制HBV DNA多聚酶逆轉(zhuǎn)錄活性,并競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到病毒DNA鏈上終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成,從而抑制病毒DNA復(fù)制。NAs對(duì)HBV DNA有很強(qiáng)的抑制作用,但由于NAs不能清除HBV復(fù)制過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄模板---共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA),故cccDNA在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在,停藥后殘存的微量病毒(PCR不能檢出)仍可“死灰復(fù)燃”。因此HBV感染相關(guān)肝病患者需要長(zhǎng)期服用NAs控制病情。臨床工作中發(fā)現(xiàn),HBV感染相關(guān)肝病患者停用NAs后病毒復(fù)制可重新恢復(fù),出現(xiàn)病毒反跳,導(dǎo)致病情復(fù)發(fā),甚至病情惡化出現(xiàn)肝功能衰竭導(dǎo)致死亡。然而關(guān)于NAs停藥復(fù)發(fā)患者的臨床特征及影響預(yù)后的相關(guān)因素尚缺乏充分研究。研究目的：探討NAs治療CHB停藥復(fù)發(fā)所致慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure,ACLF)的基線臨床特征、臨床轉(zhuǎn)歸及其預(yù)后影響因素,為臨床工作提供借鑒作用。研究方法：1.病例資料2011年1月至2014年12月于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心收治的NAs治療停藥后復(fù)發(fā)的ACLF住院患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分型按我國(guó)2012年制定的《肝衰竭診療指南》,排除合并其他肝炎病毒感染及合并人類免疫缺陷病毒感染,排除膽汁性、酒精性、自身免疫性及代謝性肝病,排除可疑肝毒性藥物用藥史,排除肝臟腫瘤或接受肝移植患者,排除伴合并腎臟基礎(chǔ)疾病或抗凝治療的患者。所有患者住院期間均在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗乙肝病毒治療。2.觀察指標(biāo)與隨訪終點(diǎn)收集所有患者入院時(shí)的臨床信息和指標(biāo)。臨床信息包括：是否合并有感染,是否有肝性腦病(HE),有無(wú)肝硬化基礎(chǔ),停藥至發(fā)病時(shí)間、初始抗乙肝病毒治療的藥物及療程。檢驗(yàn)指標(biāo)包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、血清肌酐(Cr)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、 HBV DNA、HBeAg、甲胎蛋白(AFP)。終點(diǎn)判斷根據(jù)：住院12周內(nèi)病死患者為死亡病例；距發(fā)病12周后復(fù)診者為生存病例；因病情惡化而自動(dòng)出院未復(fù)診患者,電話隨訪家屬或家訪確定患者生存或病死。3.評(píng)分計(jì)算終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評(píng)分=3.8×1oge(血清膽紅素μmol/L×0.058)+11.2xloge(凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值,INR)+ 9.6 xloge(血清肌酐μmol/L×0.011)+6.4(病因：膽汁性或酒精性0,其他1)。MELD-Na評(píng)分=MELD+1.59×(135-Na+),其中血清Na+水平≥135mmol/L者按135mmol/L計(jì)算,血清Na+水平≤120mmol/L者按120mmol/L計(jì)算,血清Na+水平介于120mmol/L-135mmol/L者按具體數(shù)值計(jì)算。Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分以5個(gè)指標(biāo)分級(jí)(分別是肝性腦病、腹水、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng))按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算分值。4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料根據(jù)是否方差齊性采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(牙±s)或中位值(范圍),方差齊性采用單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)比較組間差異,方差不齊或偏態(tài)資料采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)和Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；等級(jí)資料的組間的比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn);計(jì)量資料間相關(guān)性分析根據(jù)分布情況采用Pearson或Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法分析評(píng)價(jià)生存率,肝衰竭12周死亡相關(guān)因素采用Cox回歸分析,MELD評(píng)分預(yù)測(cè)肝衰竭12周死亡效能評(píng)價(jià)采用受試者操作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curve,AUROC),最大約登指數(shù)確定最佳預(yù)測(cè)值并計(jì)算靈敏度、特異度、預(yù)測(cè)值；采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,雙側(cè)檢驗(yàn)P0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果：1.一般資料共67例ACLF患者符合研究納入標(biāo)準(zhǔn),其中男性58例,女性9例,年齡23-73歲,平均42.7±11.3歲。49例未按2010年版《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥,停藥后55例未按指南要求進(jìn)行停藥后隨訪；12周內(nèi)死亡41例,病死率為61.2%。2. HBeAg狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系2.1初次治療前HBeAg狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系初次治療前37例HBeAg陽(yáng)性患者在12周內(nèi)有20例死亡,30例HBeAg陰性患者在12周內(nèi)21例死亡,經(jīng)Pearson卡方檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.295)。2.2停藥時(shí)HBeAg狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系停藥時(shí)29例HBeAg陽(yáng)性患者在12周內(nèi)有17例死亡,38例HBeAg陰性患者在12周內(nèi)有24例死亡,經(jīng)Pearson卡方檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.522)。2.3停藥后復(fù)發(fā)時(shí)HBeAg狀態(tài)與預(yù)后關(guān)系NAs停藥后復(fù)發(fā)時(shí)32例HBeAg陽(yáng)性患者在12周內(nèi)有19例死亡,35例HBeAg陰性患者在12周內(nèi)有22例死亡,經(jīng)Pearson卡方檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.958)。2.4停藥時(shí)HBeAg狀態(tài)與發(fā)生ACLF時(shí)間的關(guān)系29例停藥時(shí)HBeAg陽(yáng)性患者發(fā)生ACLF時(shí)間6.0(29.4,3.2)個(gè)月,38例停藥時(shí)HBeAg陰性患者發(fā)生ACLF時(shí)間4.9(8.0,2.5)個(gè)月,經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.239)。3.停藥前抗病毒療程、停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間及停藥前后NAs種類與預(yù)后的關(guān)系3.1停藥前抗病毒療程與停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間的相關(guān)性67例患者初次抗病毒療程為1-85月,其中49例不足30月(中位治療時(shí)間16.6月,四分位間距24.5月)。停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間為0.2-143月,其中停藥1月內(nèi)復(fù)發(fā)8例,3月內(nèi)復(fù)發(fā)21例,6月內(nèi)復(fù)發(fā)39例,12月內(nèi)復(fù)發(fā)52例(中位停藥復(fù)發(fā)時(shí)間4.6月,四分位間距6.3月)；Spearman相關(guān)分析表明初次抗病毒治療療程與停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.365)。3.2停藥前抗病毒療程、停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間與預(yù)后的關(guān)系初次抗病毒療程對(duì)12周的死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.634)；對(duì)抗病毒療程≥30個(gè)月與30個(gè)月的人群,發(fā)生肝衰竭后12周的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)。12周內(nèi)生存組停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間4.9(8.9,1.8)個(gè)月,12周內(nèi)死亡組停藥后復(fù)發(fā)時(shí)間4.3(9.5,2.2)個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.954)。3.3停藥前后NAs種類與預(yù)后的關(guān)系67例患者中,初始治療時(shí)拉米夫定(LAM)組21例,阿德福韋酯(ADV)組14例,替比夫定(LDT)組5例,恩替卡韋(ETV)組18例,兩種藥物聯(lián)合治療組9例(其中LAM+ADV8例,LDT+ADV1例)。ETV治療停藥后與非ETV治療停藥后12周的病死率分別為72.2%和57.1%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.209)。停藥發(fā)病后,全部病例均使用NAs治療,LAM組6例,ADV組1例,LDT組4例,ETV組41例,替諾福韋(TDF)組1例,兩種藥物聯(lián)合治療組14例(其中LAM+ADV8例,ETV+ADV4例,ETV+TDF2例)。含有ETV或TDF治療的48例與其它藥物抗病毒治療的19例患者12周病死率分別為62.5%和57.9%,兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P--0.619)。4.入院時(shí)臨床特征及指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響12周生存組與死亡組入院時(shí)臨床特征見(jiàn)表1,死亡組較生存組患者在基線時(shí)有較高的TBIL、INR、Cr、MELD評(píng)分、HE發(fā)生率及較低的PLT。12周時(shí)的死亡率相關(guān)的預(yù)測(cè)因素詳見(jiàn)表2,Cox回歸單因素分析發(fā)現(xiàn),停藥復(fù)發(fā)后發(fā)生ACLF時(shí),HBV DNA及AFP水平對(duì)預(yù)后無(wú)影響(P=0.429和0.485)；而較高TBIL、INR、Cr、MELD評(píng)分、HE及感染與患者12周時(shí)死亡率相關(guān)；經(jīng)Cox回歸多因素分析后發(fā)現(xiàn),僅有MELD評(píng)分及HE與患者12周時(shí)生存率相關(guān),較高的MELD分值及合并HE,預(yù)示患者在12周時(shí)具有較高的死亡率(HR分別為1.085和3.754,均P0.001)。5.復(fù)發(fā)基線時(shí)MELD評(píng)分預(yù)測(cè)預(yù)后的界值入院時(shí)MELD分值與患者的死亡率相關(guān),發(fā)現(xiàn)MELD25分的患者比MELD25分的患者12周的死亡風(fēng)險(xiǎn)高出10.131倍。MELD評(píng)分預(yù)測(cè)12周死亡率的AUROC為0.906,約登指數(shù)0.714,最佳臨界值32分,靈敏度82.9%,特異度88.5%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)91.9%,陰性預(yù)測(cè)值(NPV)76.7%。在30例MELD32分的患者中,7例(23.3%)死亡；相反在37位MELD≥32的患者中,34(91.9%)死亡(P0.001)。與MELD32分的相比,HR高出9.512(P0.001)。結(jié)論：1.核苷(酸)類藥物治療慢乙肝停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)性肝衰竭病死率高,12周內(nèi)病死率達(dá)61.2%。2.停藥后發(fā)生肝衰竭的預(yù)后與初治前和復(fù)發(fā)后HBeAg狀態(tài)、抗病毒療程、停藥至復(fù)發(fā)時(shí)間及停藥前后使用的核苷(酸)類似物無(wú)相關(guān)性。3.臨床指標(biāo)預(yù)測(cè)停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)性肝衰竭的預(yù)后,發(fā)現(xiàn)與發(fā)生肝衰竭時(shí)AFP水平及HBV DNA水平無(wú)關(guān),與TBIL、INR、Cr、MELD評(píng)分、HE及感染相關(guān),Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分及HE與患者12周時(shí)生存率相關(guān)。對(duì)發(fā)生HE及MELD32分的患者建議盡早肝移植。
【關(guān)鍵詞】：核苷(酸)類藥物 慢性乙型病毒性肝炎 停藥 慢加急性肝衰竭 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R512.62;R575.3
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 第一章 研究背景18-33
• 1. 慢性乙型肝炎的抗病毒治療18-20
• 2. 乙型肝炎慢加急性肝衰竭20-23
• 3. 肝衰竭救治現(xiàn)狀23-25
• 4. 肝衰竭評(píng)估模型25-31
• 5. 本研究目的與意義31-33
• 第二章 核苷(酸)類藥物治療慢乙肝停藥后復(fù)發(fā)相關(guān)性肝衰竭預(yù)后分析33-54
• 1. 研究對(duì)象33-34
• 2. 研究設(shè)計(jì)34-38
• 3. 研究結(jié)果38-45
• 4. 討論45-54
• 全文總結(jié)54-55
• 參考文獻(xiàn)55-65
• 中英文縮略詞對(duì)照表65-68
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文68-69
• 致謝69-70

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 高艷穎;韓濤;闞志超;;慢性肝衰竭患者預(yù)后的影響因素[J];世界華人消化雜志;2008年29期

2 ;肝衰竭診療指南[J];中華肝臟病雜志;2006年09期

3 孫慶豐;呂勇;徐道振;藍(lán)賢勇;劉景院;孫雪娟;;乙型肝炎病毒e抗原及DNA載量對(duì)慢性乙型重型肝炎預(yù)后的影響[J];中華肝臟病雜志;2006年06期

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本文編號(hào)：944251