本文關(guān)鍵詞：炎癥模型在結(jié)腸炎治療藥藥效學(xué)評價及何首烏毒性評價中的應(yīng)用

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【摘要】：目的和意義:消化系統(tǒng)疾病常伴有發(fā)病急,不易治愈的特點。炎癥反應(yīng)參與了消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展過程。炎癥動物模型在消化系統(tǒng)疾病治療藥的藥效評價、毒性評價中至關(guān)重要。炎癥動物模型包括用于藥效評價的常規(guī)動物模型及毒性評價的特異質(zhì)毒性動物模型。其中,炎癥動物模型是用于補充正常動物模型無法模擬特異質(zhì)毒性的不足,能更好的模擬臨床。因此,我們將從消化系統(tǒng)疾病中與免疫相關(guān)的兩類疾病入手,即以炎癥性腸病及藥物性肝損傷為研究對象,建立與臨床更為接近的實驗用炎癥動物模型,以期對IBD有效治療藥物進行藥效學(xué),并對何首烏肝損傷進行毒性評價、探究其可能機制及潛在生物標(biāo)志物。首先,炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD),包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎,是由免疫紊亂引起的慢性炎癥性疾病,具有不易治愈且反復(fù)發(fā)作的特點。伴隨腹痛、腹瀉、血便等特征,病程可長達20年之久,患者飽受生理和心理上雙重折磨,嚴重影響生存質(zhì)量。IBD發(fā)病機制并不完全明確。然而臨床常用藥療效欠佳,副作用大,急需篩選可靠的IBD治療藥。嚴重或長期生理及心理性刺激可引起機體神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)紊亂引起炎癥反應(yīng)。免疫調(diào)節(jié)藥物、營養(yǎng)支持和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物等措施可有效防止應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的免疫功能紊亂。此外,精神抑郁和焦慮對IBD的發(fā)生和復(fù)發(fā)有一定的影響,精神因素可以是IBD發(fā)作的誘因,亦可以是IBD反復(fù)發(fā)作的繼發(fā)性表現(xiàn)。因此,本論文第一部分旨在建立大鼠急性炎癥性腸病模型,并針對神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)間相互調(diào)控,選取了以抗氧化應(yīng)激功能為主的維生素E和潛在抗抑郁治療藥-新型CRFR1受體拮抗劑P16,對IBD動物模型進行藥效學(xué)評價,以期為臨床治療IBD提供合理數(shù)據(jù)支持。另一方面,藥物性肝損傷已成為藥品因安全性問題撤市的最常見原因之一。在我國,中草藥所致的肝損傷已經(jīng)超過抗結(jié)核藥,成為藥物性肝損傷最主要誘因。其特征表現(xiàn)為病死率高、危害大,難以早期發(fā)現(xiàn)。近年來國內(nèi)外關(guān)于何首烏引起肝損傷的臨床報道屢見不鮮,即便從保護傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度,CFDA也已從2013年10月首次發(fā)布關(guān)于修訂含何首烏口服制劑的說明書的通知,發(fā)展至2014年7月明確的提示關(guān)注口服何首烏藥肝風(fēng)險。何首烏致藥物性肝損傷機制并未明確,且化學(xué)成分復(fù)雜,無疑加大了研究難度。在我國與臨床何首烏致人肝損傷相比,傳統(tǒng)何首烏致動物肝損傷模型造模給藥劑量為臨床擬用劑量200倍且時間長,多為1-3個月,并不能真實模擬臨床情況,因此,本研究第二部分旨在建立與臨床特征更為接近的何首烏致大鼠肝損傷動物模型,研究何首烏醇提液對大鼠的急性毒性,以期為臨床合理用藥及監(jiān)測提供試驗依據(jù),探討TLR4與何首烏致肝損傷相關(guān)性并應(yīng)用i TRAQ技術(shù)進行模型動物肝臟差異表達蛋白篩選,探究何首烏致肝損傷可能機制。觀察潛在藥物性肝損傷血清生物標(biāo)志物micro RNA-122在該模型中表達變化,為篩選潛在診斷生物標(biāo)志物提供可能。材料與方法:1.IBD炎癥動物模型的建立及治療藥的藥效學(xué)評價。(1)葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)大鼠急性IBD模型的建立及維生素E治療IBD藥效學(xué)評價。將雄性Wistar大鼠分為如下6組,空白對照組(Ctrl),DSS組(DSS),潑尼松龍組(P),維生素E低劑量組(EL),維生素E中劑量組(EM),維生素E高劑量組(EH)。除空白對照組外,各組均給予5%葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)連續(xù)自由飲用7天,用以建立急性IBD動物模型。第8天,Ctrl組及DSS組半數(shù)動物麻醉后采血并活檢。以體重、臟器系數(shù)、臨床觀察評分及組織病理檢查等指標(biāo)判定模型是否建立成功。模型成功建立后,以潑尼松龍為陽性治療對照藥,并給予低、中、高三個劑量的維生素E連續(xù)7天對炎癥動物模型進行藥效學(xué)評價。第15天,剩余動物全部麻醉后采血并活檢,依照體重、臟器系數(shù)、臨床觀察評分及組織病理檢查等指標(biāo)判定治療效果。其中,建模成功后,及治療結(jié)束時應(yīng)用Elisa檢測結(jié)腸中促炎細胞因子IL-1β、IL-18、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ含量,用以判定維生素E抑制IBD可能機制。(2)同樣的研究方法用于研究P16干預(yù)及治療IBD藥效學(xué)評價。將雄性Wistar大鼠分為如下9組,空白對照組(Ctrl),DSS組(DSS),潑尼松龍組(P),P16干預(yù)低劑量組(pre-P16L),P16干預(yù)中劑量組(pre-P16M),P16干預(yù)高劑量組(pre-P16H),P16治療低劑量組(P16L),P16治療中劑量組(P16M)和P16治療高劑量組(P16H)。除空白對照組外,各組均給予5%DSS連續(xù)自由飲用7天,用以建立急性IBD動物模型。在建立IBD動物模型過程中,同時連續(xù)7天給予低、中、高三個劑量P16進行干預(yù)給藥。第8天,Ctrl組及DSS組半數(shù)動物麻醉后采血并活檢。以體重、臟器系數(shù)、臨床觀察評分及組織病理檢查等指標(biāo)判定模型是否建立成功。模型成功建立后,以潑尼松龍為陽性治療對照藥,并連續(xù)7天分別給予P16L、P16M、P16H組低、中、高三個劑量的P16,各P16干預(yù)組停止給予DSS及不同劑量P16,對炎癥動物模型進行干預(yù)及治療藥效學(xué)評價。第15天,剩余動物全部麻醉后采血并活檢,依照體重、臟器系數(shù)、臨床觀察評分及組織病理檢查等指標(biāo)判定治療效果。其中,建模成功后,及治療結(jié)束時應(yīng)用Elisa檢測結(jié)腸中促炎細胞因子IL-1β、IL-18、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ含量,用以判定判定P16干預(yù)及治療IBD可能機制。2.何首烏致肝損傷炎癥動物模型的建立,其可能機制探究及潛在生物標(biāo)志物micro RNA-122的驗證。(1)預(yù)篩選何首烏致特異質(zhì)肝損傷炎癥動物模型激活劑。分別連續(xù)4天3.5%DSS動物自由飲用及單次給予脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)以期激活SD大鼠枯否細胞,然后給予大鼠何首烏醇提液連續(xù)7天,麻醉后采血并活檢,用以篩選更有效模型激活劑。(2)LPS激活后給予動物何首烏醇提液進行急性毒性實驗,按照改良寇氏法測定何首烏醇提液對SD大鼠口服半數(shù)致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)和最大給藥量(MLD)。正式試驗設(shè)計5個劑量組,分別為30g/kg、39g/kg、51g/kg、69g/kg、90g/kg(r=1.32)及空白對照組,60只大鼠隨機分6組,每組10只,雌雄各半。尾靜脈注射給予各組大鼠4mg/kg LPS 2小時后,單次灌胃給予何首烏體積劑量依次分別為10ml/kg、13ml/kg、17ml/kg、23ml/kg、30ml/kg,連續(xù)觀察14天,觀察其急性毒性癥狀譜,記錄累積死亡數(shù)及大鼠體重變化。(3)經(jīng)LPS激活后建立何首烏致肝損傷動物模型。將雄性SD大鼠按如下分為8組:空白對照組(Ctrl),LPS組(DSS),對乙酰氨基酚組(APAP),LPS+對乙酰氨基酚組(LPS+APAP),何首烏低劑量組(PMT-L),何首烏高劑量組(PMT-H),LPS+何首烏低劑量組(LPS+PMT-L),LPS+何首烏高劑量組(LPS+PMT-H)。按動物體重,尾靜脈注射給予LPS組、LPS+APAP組、LPS+PMT-L組和LPS+PMTH組4mg/kg LPS。2小時后,按組別分別灌胃給予對APAP組、LPS+APAP組大鼠312mg/kg對乙酰氨基酚,PMT-L組及LPS+PMT-L組3g/kg(相當(dāng)于臨床給藥劑量的15倍)何首烏,PMT-H組、及LPS+PMT-H大鼠6g/kg(相當(dāng)于臨床給藥劑量的30倍)何首烏,每日一次,連續(xù)給藥7天建立特異質(zhì)肝損傷炎癥模型。在建模過程中,取第2小時、14小時、5天、8天四個不同時間點,分別對各組別動物麻醉后采血及取肝臟待測。以組織病理學(xué)檢查和血液生化檢查等指標(biāo)判定模型是否建立成功。(4)對模型動物肝臟組織中m TLR4表達水平進行測定,判定模型建立成功可能機制與TLR4相關(guān)性。(5)同時,檢測血清micro RNA-122表達水平,按組別計算出各組各時間點相對值。并與四個時間點,各組血清ALT、ALP變化相對值及肝臟m TLR4表達相對值進行比較。判定其作為潛在何首烏致肝損傷的可能性,對其穩(wěn)定性及靈敏性進行比較。(6)應(yīng)用i TRAQ技術(shù)對肝臟樣本中高豐度差異表達蛋白進行篩選,以期探究該模型相關(guān)機制及通路。結(jié)果:1.IBD炎癥動物模型的建立及治療藥的藥效學(xué)評價。(1)與空白對照組相比,連續(xù)給予大鼠5%DSS自由飲用7天后,DSS組大鼠出現(xiàn)明顯的溏便及血便,臨床觀察評分顯著升高(p0.05),且胸腺皮質(zhì)、脾臟白髓及腸系膜淋巴結(jié)發(fā)生不同程度萎縮,肝臟、脾臟、結(jié)腸可見明顯的膨大腫脹,淋巴細胞壞死;病理組織切片可見,結(jié)腸部位明顯潰瘍,并伴有黏膜脫落;結(jié)腸及腸系膜淋巴結(jié)中促炎因子IL-1β、IL-18、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ含量顯著升高,說明免疫細胞異常活化,DSS誘導(dǎo)的大鼠急性IBD模型成功建立。模型成功建立后,DSS模型對照組自行恢復(fù)7天效果不明顯,各給藥組結(jié)腸中IL-12、IL-18、TNF-α顯著降低,且表現(xiàn)出不同程度的治療作用。三個劑量維生素E組溏便及便血得到緩解,結(jié)腸潰瘍不同程度恢復(fù)。提示維生素E可治療DSS誘導(dǎo)大鼠急性結(jié)腸炎,治療效果與給藥劑量呈正相關(guān)。(2)第15天,干預(yù)及治療給予P16可有效抑制DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎大鼠體重減輕癥狀,臨床觀察評分可見大鼠稀便等現(xiàn)象顯著緩解。剩余大鼠麻醉后活檢可見,大鼠結(jié)腸炎癥得到緩解。與DSS組大鼠結(jié)腸相比,P16三個干預(yù)組結(jié)腸僅出現(xiàn)輕微粘膜潰瘍。P16不同劑量組能不同程度的干預(yù)或減輕DSS誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎癥的發(fā)生。P16高劑量干預(yù)組能有效地改善結(jié)腸炎。結(jié)腸組織病理學(xué)檢查表明,潑尼松龍和P16促進DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎的恢復(fù)。與DSS組大鼠相比,潑尼松龍組和P16三個治療組大鼠結(jié)腸的深層損傷和炎癥的嚴重程度減輕,高劑量P16組大鼠結(jié)腸炎恢復(fù)效果更好。與DSS組相比,潑尼松龍組、P16三個干預(yù)組和P16三個治療組促炎細胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α和IFN-γ表達顯著降低。另一方面,肝臟組織病理學(xué)觀察,DSS組、P16三個干預(yù)組和P16三個治療組未見明顯的肝毒性。2.何首烏致肝損傷炎癥動物模型的建立,其可能機制探究及潛在生物標(biāo)志物micro RNA-122的驗證。(1)前期模型篩選,我們分別用3.5%DSS與4mg/kg LPS作為激活劑,與DSS組相比,給予SD大鼠20倍臨床劑量何首烏后7天,可見LPS組動物全部出現(xiàn)溏便,眼瞼分泌異常,臟器系數(shù)增加顯著,ALT顯著升高,組織病理學(xué)觀察可見枯否細胞激活,伴有少量肝細胞變性,且肝損傷率高于DSS組。此外雄性較雌性對何首烏誘導(dǎo)大鼠肝損傷敏感。(2)因此以LPS為激活劑,給予何首烏可見大鼠出現(xiàn)主要毒性癥狀為腹瀉、眼漬,怠動,毛色不滑,隨著藥物劑量的增大,癥狀有所加重。依次根據(jù)給藥劑量大鼠死亡情況為雄性1,0,2,3,5只,雌性1,0,4,4,5只,在給藥后2-3天大鼠較空白對照組體重有所下降,14天后給藥組大鼠肝臟系數(shù)沒有明顯變化,血液生化檢測發(fā)現(xiàn),給藥組相對空白對照組轉(zhuǎn)氨酶(ALT、ALP)沒有顯著性增加。其MTD為30g/kg、MLD為90g/kg、LD50為53.26g/kg,分別相當(dāng)于臨床擬用劑量的150、450和266.3倍,LD50的95%可信限為46.91~60.46g/kg。(3)經(jīng)單次LPS激活后,隨著何首烏給藥次數(shù)增加,LPS+PMT-L組和LPS+PMT-H組大鼠體重減輕。第8天,病理大體檢查發(fā)現(xiàn)LPS+PMT-L組和LPS+PMT-H組大鼠肝臟輕微腫脹。肝臟組織病理學(xué)觀察可見LPS+PMT-H組顯著肝細胞變性、局部慢性炎性灶且肝損傷程度較LPS+PMT-L組嚴重,PMT-L組及PMT-H組僅見極少量肝細胞變性。APAP組可見肝細胞壞死。而LPS組肝細胞結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。LPS+PMT-L和LPS+PMT-H組可見顯著肝細胞變性、局部慢性炎性灶,何首烏給藥濃度與肝損傷程度正相關(guān)。即何首烏致大鼠肝損傷炎癥模型建立成功。(4)應(yīng)用RT-PCR技術(shù)對肝臟m TLR4表達水平檢測發(fā)現(xiàn),LPS組升高后恢復(fù)正常,而經(jīng)誘導(dǎo)的LPS+PMT-L組和LPS+PMT-H組顯著升高,與肝損傷程度正相關(guān)。應(yīng)用i TRAQ技術(shù)對模型動物肝臟進行差異表達蛋白篩選,發(fā)現(xiàn)gi|13242301|ref|NP_077367.1|該模型差異表達蛋白,其對應(yīng)基因為estradiol 17-betadehydrogenase 2,對應(yīng)人源蛋白為HSD17B2。(5)第2小時,與空白對照組相比,尾靜脈注射LPS 2小時后,LPS組大鼠血清ALT/ALP,micro RNA-122表達量顯著升高(p0.05)。第14小時、第5天、第8天,LPS+PMT-L組和LPS+PMT-H組大鼠血清ALT/ALP改變未超過正常值范圍。LPS組與Ctrl組大鼠血清micro RNA-122的表達未見顯著差異,而在LPS+PMT-L組,LPS+PMTH組,APAP,LPS+APAP組大鼠血清組micro RNA-122顯著性增加(P0.05)。此外,與Ctrl組相比,不同時間點各指標(biāo),如micro RNA-122、m TLR4相對均值表達情況顯示:第8天,與ALT/ALP相比,LPS+PMT-L組和LPS+PMT-H組大鼠血清中micro RNA-122和肝臟中m TLR4表達顯著上調(diào),且LPS+PMT-L組和LPS+PMT-H組比PMT-L組和PMT-H組升高顯著。結(jié)論:1.IBD炎癥動物模型的建立及治療藥的藥效學(xué)評價。(1)綜合臨床觀察評分、組織切片觀察、細胞因子檢測等指標(biāo)進行分析,急性IBD動物炎癥模型建立成功。(2)維生素E可緩解DSS誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎,緩解效果與給藥劑量呈正相關(guān)。其作用機制可能是通過抗氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)大鼠結(jié)腸IL-12、IL-18、TNF-α分泌,來緩解DSS誘導(dǎo)的大鼠急性IBD。(3)新型選擇性CRFR1拮抗劑P16對干預(yù)及治療DSS誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎癥狀有效。其可能機制與調(diào)節(jié)促炎細胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α和IFN-γ密切相關(guān)。且給予P16后,大鼠未見顯著肝損傷。即P16可作為潛在治療IBD的藥物。2.何首烏致肝損傷炎癥動物模型的建立,其可能機制探究及潛在生物標(biāo)志物micro RNA-122的驗證。(1)LPS激活枯否細胞可觸發(fā)何首烏特異質(zhì)肝毒性;(2)新型何首烏致大鼠肝損傷模型已經(jīng)成功建立,與目前常用何首烏致肝損傷動物模型相比,新模型與臨床更為相近。(3)新型何首烏致大鼠肝損傷的作用機制與肝臟m TLR4表達水平有關(guān),且損傷程度與肝臟m TLR4的表達呈正相關(guān)。(4)與傳統(tǒng)血清肝臟生物標(biāo)志物ALT/ALP相比,血清micro RNA-122變化更靈敏,且表達穩(wěn)定,可作為該模型潛在血清生物標(biāo)志物。此外,肝臟m TLR4表達趨勢和血清micro RNA-122相似,這也提示m TLR4或許也可作為該模型的潛在的生物標(biāo)志物。該模型對研究何首烏肝損傷機制及篩選預(yù)防及診斷潛在生物標(biāo)志物具有重要意義。應(yīng)用i TRAQ技術(shù)篩選該模型差異蛋白為gi|13242301|ref|NP_077367.1|,其對應(yīng)基因為estradiol 17-beta-dehydrogenase 2,對應(yīng)人源蛋白為HSD17B2。該蛋白作為潛在何首烏致肝損傷生物標(biāo)志物較ALT/ALP、micro RNA-122和m TLR4相比更靈敏和穩(wěn)定。同時,該模型對可引起特異質(zhì)肝損傷的化學(xué)藥,植物性藥材等的肝毒性的研究均有指導(dǎo)意義。
【關(guān)鍵詞】：炎癥動物模型 炎癥性腸病 何首烏肝毒性 維生素E CRFR1
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R574.62
【目錄】：

• 縮略詞表5-7
• 摘要7-13
• Abstract13-20
• 前言20-27
• 第一部分IBD模型的建立及治療藥的藥效學(xué)評價27-53
• 一．IBD炎癥動物模型的建立及E治療IBD藥效學(xué)評價28-41
• 材料與方法28-30
• 結(jié)果30-40
• 小結(jié)40-41
• 二. 新型CRFR1 拮抗劑P16 對IBD炎癥動物模型的藥效學(xué)評價及可能機制 ..3741-53
• 材料與方法41-43
• 結(jié)果43-52
• 小結(jié)52-53
• 第二部分 新型何首烏致肝損傷動物模型的建立及可能機制的研究53-114
• 一、何首烏致大鼠肝損傷模型激活劑的選擇54-63
• 材料與方法55-58
• 結(jié)果58-62
• 小結(jié)62-63
• 二、LPS激活何首烏致大鼠肝損傷模型急性毒性實驗63-67
• 材料與方法63-65
• 結(jié)果65-66
• 小結(jié)66-67
• 三、新型何首烏致動物肝損傷模型的建立67-76
• 材料與方法67-70
• 結(jié)果70-75
• 小結(jié)75-76
• 四、LPS激活何首烏致動物肝損傷可能機制76-80
• 材料與方法76-79
• 結(jié)果79
• 小結(jié)79-80
• 五、潛在生物標(biāo)志物MICRORNA-122 在LPS激活何首烏肝損傷動物模型中的驗證及比較80-87
• 材料與方法80-84
• 結(jié)果84-86
• 小結(jié)86-87
• 六、LPS激活何首烏肝損傷動物模型肝臟差異蛋白的篩選87-114
• 材料與方法87-92
• 結(jié)果92-113
• 小結(jié)113-114
• 討論114-120
• 結(jié)論120-122
• 參考文獻122-130
• 致謝130-132
• 個人簡歷132-13

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7 趙玲;李雅莉;李林;;何首烏提取物二苯乙烯苷對高膽固醇血癥大鼠學(xué)習(xí)記憶、血脂及Aβ表達的影響[A];第十一屆全國神經(jīng)藥理學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2004年

8 趙玲;李雅莉;李林;;何首烏提取物二苯乙烯苷對高膽固醇血癥大鼠學(xué)習(xí)記憶、Aβ表達、血脂及血液流變學(xué)的影響[A];第六次全國中西醫(yī)結(jié)合血瘀證及活血化瘀研究學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2005年

9 張如意;李林;張麗;葉翠飛;;何首烏提取物對線粒體損傷致能量代謝障礙細胞及動物模型的藥效作用觀察[A];中國藥理學(xué)會第十次全國學(xué)術(shù)會議�？痆C];2009年

10 張?zhí)m;邢穎;葉翠飛;李林;董奇;;何首烏提取物對APP轉(zhuǎn)基因擬癡呆小鼠ERK蛋白表達及磷酸化的影響[A];現(xiàn)代化中藥制劑發(fā)展與中藥藥理學(xué)研究交流會論文集[C];2009年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 丹云;何首烏的抗衰老作用機理[N];中國中醫(yī)藥報;2001年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 樊星;炎癥模型在結(jié)腸炎治療藥藥效學(xué)評價及何首烏毒性評價中的應(yīng)用[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

2 嚴寒靜;何首烏種質(zhì)資源研究[D];中山大學(xué);2007年

3 李霞;百草枯對黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)的損傷及何首烏的神經(jīng)保護作用[D];沈陽藥科大學(xué);2005年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王小峰;氮磷鉀配比對何首烏農(nóng)藝性狀及產(chǎn)量的影響研究[D];西南大學(xué);2007年

2 王真;何首烏化學(xué)成分分離及其提取物微生物發(fā)酵前后成分比較研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2011年

3 周路明;何首烏生熟異用代謝組學(xué)、復(fù)方配伍系統(tǒng)性研究[D];云南中醫(yī)學(xué)院;2014年

4 呂e，

本文編號：912474