本文關(guān)鍵詞：高甘油三酯血癥在重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷中的作用—臨床和基礎(chǔ)研究

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【摘要】：我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn),重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)合并急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)時(shí),患者往往并存高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)。該問(wèn)題目前尚缺乏足夠關(guān)注,但具有重要意義。首先,SAP患者病情危重,AKI是決定預(yù)后的重要并發(fā)癥,死亡率高。其次,HTG作為SAP常見(jiàn)并存病和致病因素,越來(lái)越受到重視。大部分文獻(xiàn)主要關(guān)注HTG在SAP發(fā)病中扮演的角色,我們的立足點(diǎn)將是HTG在SAP病情嚴(yán)重度的作用。結(jié)合AKI和HTG這兩個(gè)在SAP病程中舉足輕重的因素,從臨床和基礎(chǔ)研究角度出發(fā),闡明HTG在SAP合并AKI中的作用,探索可能的病理生理機(jī)制,為進(jìn)一步研究鋪墊基礎(chǔ)。第一部分 重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷的臨床特點(diǎn)目的：觀察研究重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)合并急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)臨床特點(diǎn),探討分析AKI獨(dú)立危險(xiǎn)因素。方法：回顧245例發(fā)病48小時(shí)內(nèi)入院急性胰腺炎(acutepancreatitis, AP)患者,根據(jù)有無(wú)AKI分為AKI組和non-AKI組,比較患者一般資料、并發(fā)癥、治療干預(yù)、住院時(shí)間和死亡率,并記錄AKI診斷時(shí)間。以基礎(chǔ)狀態(tài)和既往疾病為因子,單因素和多因素邏輯回歸分析SAP合并AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果：AKI患者43例,non-AKI患者202例。AKI組患者體質(zhì)指數(shù)為26.8±3.6kg/m2,高于non-AKI組的25.0±3.1 kg/m2 (P=0.001); non-AKI組和AKI組膽源性疾病發(fā)生率分別為43.9%和20.9%(P=0.003),高甘油三酯血癥發(fā)生率分別為31.2%和58.1%(P=0.001)。AKI組患者急性呼吸窘迫綜合癥、出血、真菌感染、膿毒癥休克、腸瘺和胰腺(周)感染性壞死發(fā)生率顯著高于non-AKI組,住院時(shí)間和ICU時(shí)間更長(zhǎng)。AKI組患者死亡率顯著高于non-AKI組(25.6% vs.2.0%,P=0.001).27例患者于發(fā)病24小時(shí)內(nèi)診斷AKI,15例患者于發(fā)病24-48小時(shí)內(nèi)診斷AKI,1例患者于發(fā)病第10天因膿毒癥休克首診AKI。邏輯回歸分析顯示,高甘油三酯血癥是SAP合并AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(odds ratio=2.964,95% Confidence Interval(1.485-5.915),P=0.007)。結(jié)論：SAP合并AKI患者病情嚴(yán)重度顯著高于non-AKI患者。AKI主要在SAP發(fā)病48小時(shí)內(nèi)診斷。高甘油三酯血癥是SAP并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第二部分 高甘油三酯血癥急性胰腺炎臨床特點(diǎn)分析目的：在高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)是重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)合并急性腎損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探究HTG對(duì)急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)病情嚴(yán)重度的影響。方法：回顧262例發(fā)病48小時(shí)內(nèi)入院AP患者,根據(jù)入院血清甘油三酯(triglyceride, TG)水平分為正常組(TG150mg/dL),輕度HTG組(150～500mg/dL),中度HTG組(500～1000mg/dL)和嚴(yán)重HTG組(TG1000mg/dL)。比較各組患者一般情況、并發(fā)癥、治療干預(yù)、住院時(shí)間和死亡率。分別對(duì)SAP患者和輕癥AP (mild AP, MAP)患者,比較TG500mg/dL和TG≥500mg/dL時(shí)患者病情嚴(yán)重度。結(jié)果：正常組104例患者,輕度HTG組72例患者,中度HTG組47例患者,嚴(yán)重HTG組39例患者。四組患者一般情況未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。四組患者急性呼吸窘迫綜合癥和休克發(fā)生率未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。正常組急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)發(fā)生率為13.5%,輕度HTG組為13.9%,中度HTG組升至21.3%,嚴(yán)重HTG組為38.5%；嚴(yán)重HTG組較正常組和輕度HTG組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以器官損傷為終點(diǎn),HTG是器官損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素(odds ratio=2.372,95% Confidence Interval (1.343-4.192),P=0.003)。嚴(yán)重HTG手術(shù)干預(yù)為15.4%,同ICU時(shí)間和住院時(shí)間都顯著高于其他正常組和輕度HTG組,但四組患者死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MAP中,TG500mg/dL和TG≥500mg/dL兩亞組患者入院APACHE Ⅱ、SOFA和Ranson評(píng)分未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,住院時(shí)間、ICU時(shí)間和死亡率也未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SAP中,TG≥500mg/dL亞組患者入院SOFA評(píng)分為8.1±2.9,顯著高于TG500mg/dL亞組。結(jié)論：嚴(yán)重HTG與AP病情嚴(yán)重過(guò)度密切相關(guān)。HTG不僅是器官損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而且和器官損傷程度增加密切相關(guān)。第三部分 高甘油三酯血癥重癥急性胰腺炎小鼠模型的建立目的：建立高甘油三酯血癥重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)小鼠模型。方法：選擇人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠作為高甘油三酯血癥模型,探索建立急性壞死性胰腺炎(acute necrotic pancreatitis, ANP)模型時(shí)�；悄懰徕c合適濃度。在野生型ICR小鼠,使用�；悄懰徕c經(jīng)十二指腸胰膽管逆行注射法建立急性壞死性胰腺炎模型。�；悄懰徕c濃度分別選擇0.5%,1.0%和2.0%作為實(shí)驗(yàn)組,生理鹽水組為對(duì)照組。在0小時(shí)、3小時(shí)和6小時(shí)處死小鼠,取血清和胰腺組織標(biāo)本。血清檢測(cè)甘油三酯、淀粉酶、白介素6 (interleukin 6, IL-6)和腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平。肉眼和光鏡下觀察比較胰腺組織壞死程度。以0.5%�；悄懰徕c建立ANP模型,比較人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠生存時(shí)間。結(jié)果：建立ANP模型后,�；悄懰徕c組均見(jiàn)血清淀粉酶、IL-6和TNF-α顯著升高,假手術(shù)對(duì)照組升高不明顯；牛磺膽酸鈉濃度越高,同一時(shí)間點(diǎn)血清淀粉酶、IL-6和TNF-α水平越高。小鼠生存時(shí)間隨�；悄懰徕c濃度增高明顯縮短。當(dāng)�；悄懰徕c濃度為0.5%,人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠生存時(shí)間顯著短于野生型小鼠(17.3±3.0 vs.29.1±7.3天,P0.05)。結(jié)論：選擇人ApoC3轉(zhuǎn)基因ICR小鼠,使用0.5%�；悄懰徕c經(jīng)十二指腸胰膽管逆行注射法建立高甘油三酯血癥重癥急性胰腺炎小鼠模型第四部分 高甘油三酯血癥重癥急性胰腺炎小鼠模型腎臟損傷作用機(jī)理研究目的：使用動(dòng)物模型探討高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)在重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)中的作用機(jī)制。方法：選擇人ApoC3轉(zhuǎn)基因ICR小鼠和野生型小鼠,0.5%�；悄懰徕c經(jīng)十二指腸胰膽管逆行注射法建立SAP動(dòng)物模型。設(shè)定0、3、6、9小時(shí)四個(gè)時(shí)間點(diǎn),處死小鼠后取血清和組織標(biāo)本；同時(shí)建立假手術(shù)對(duì)照組,于6小時(shí)處死小鼠后取血清和組織標(biāo)本。從四方面檢測(cè)：(1)胰腺和腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變,包括血清淀粉酶、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、肌酐、尿素氮水平變化,組織肉眼觀察和常規(guī)HE染色鏡下觀察；(2)脂代謝變化,包括血清甘油三酯水平和游離脂肪酸水平變化；(3)全身炎癥反應(yīng)和免疫功能改變,包括血清IL-1、IL-6和TNF-a水平變化,T細(xì)胞淋巴亞群變化(外周血CD4+和CD4+/CD8+改變)；(4)腎臟局部作用機(jī)制,包括腎臟油紅染色、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c表達(dá)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白表達(dá)、過(guò)氧化物酶增殖激活受體-a表達(dá)、腎臟丙二醛和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平、環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase, Cox2)表達(dá)情況,從腎臟脂代謝調(diào)節(jié)紊亂、脂毒性、氧化應(yīng)激和微循環(huán)障礙幾個(gè)方面檢測(cè)。結(jié)果：(1)人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠組血清NGAL水平顯著高于野生型小鼠,胰腺出血、壞死程度重,胰腺和腎臟病理評(píng)分顯著高于野生型小鼠組；ApoC3小鼠和野生型小鼠中假手術(shù)組血清淀粉酶升高不明顯。(2)ApoC3組小鼠血清游離脂肪酸水平顯著高于野生型小鼠；建立SAP模型后,ApoC3小鼠血清甘油三酯水平逐漸下降,游離脂肪酸水平升高；野生型小鼠血清甘油三酯和游離脂肪酸水平變化不明顯；(3)建立SAP模型后,人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠組和野生型小鼠組細(xì)胞因子都顯著升高,前者升高更明顯；而CD4+百分比和CD4+/CD8+比值下降,前者下降更明顯；(4)腎臟油紅染色,ApoC3組小鼠見(jiàn)腎小球和腎小管上皮細(xì)胞大量紅染,而野生型小鼠不明顯：固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c免疫組化,人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠見(jiàn)腎小管上皮細(xì)胞大量染色,而野生型小鼠不明顯；使用蛋白印記法檢測(cè)腎臟蛋白表達(dá),人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠肝型脂肪酸結(jié)合蛋白在6小時(shí)和9小時(shí)表達(dá)明顯高于野生型小鼠組,過(guò)氧化物酶增殖激活受體-a在3小時(shí)即明顯下降,而野生型小鼠在6小時(shí)才見(jiàn)明顯下降；取腎臟組織勻漿,人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠各個(gè)時(shí)間點(diǎn)腎臟丙二醛水平均高于野生型小鼠,SOD水平低于野生型小鼠；使用蛋白印記法,發(fā)現(xiàn)人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠組和野生型小鼠組Cox2蛋白在6小時(shí)可見(jiàn)明顯增加,前者表達(dá)明顯高于后者。結(jié)論：人ApoC3轉(zhuǎn)基因小鼠器官損傷加重,其中腎臟損害更早,程度更重,發(fā)生機(jī)理可能與腎臟局部脂代謝調(diào)節(jié)紊亂、脂毒性、氧化應(yīng)激和微循環(huán)障礙有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：重癥急性胰腺炎 高甘油三酯血癥 腎臟 脂代謝、脂毒性、氧化應(yīng)激 重癥急性胰腺炎 急性腎損傷 高甘油三酯血癥 危險(xiǎn)因素 器官損傷 重癥急性胰腺炎 高甘油三酯血癥 器官損傷 嚴(yán)重度 重癥急性胰腺炎 高甘油三酯血癥 小鼠 �；悄懰徕c 動(dòng)物模型
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R576;R692;R589.2
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表6-7
• 中文摘要7-12
• 英文摘要12-17
• 緒論17-19
• 第一部分 重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷的臨床特點(diǎn)分析19-30
• 一 患者和方法19-20
• 二 結(jié)果20-23
• 三 討論23-27
• 參考文獻(xiàn)27-30
• 第二部分 高甘油三酯血癥急性胰腺炎臨床特點(diǎn)分析30-40
• 一 患者和方法30-31
• 二 研究結(jié)果31-34
• 三 討論34-37
• 參考文獻(xiàn)37-40
• 第三部分 高甘油三酯血癥重癥急性胰腺炎小鼠模型的建立40-55
• 一 材料和方法40-45
• 二 結(jié)果45-49
• 三 討論49-52
• 參考文獻(xiàn)52-54
• 附圖54-55
• 第四部分 高甘油三酯血癥重癥急性胰腺炎小鼠模型腎臟損傷機(jī)理研究55-97
• 一 材料和方法55-72
• 二 實(shí)驗(yàn)結(jié)果72-82
• 三 討論82-90
• 參考文獻(xiàn)90-95
• 附圖95-97
• 全文總結(jié)97-98
• 綜述98-113
• 參考文獻(xiàn)108-113
• 致謝113-114

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本文編號(hào)：871264