本文關鍵詞：抗原加工遞呈相關基因多態(tài)性與HCV感染轉歸的關系研究

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【摘要】：既往國內丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染現況研究主要集中在高危人群,一般人群HCV感染狀況的報道相對較少。大部分急性HCV感染者轉為慢性持續(xù)感染狀態(tài),主要是由環(huán)境和宿主因素共同作用。位于人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)II類非經典區(qū)域的抗原加工遞呈通路相關基因包括HLA-DM、HLA-DO、TAP、LMP和tapasin基因,其編碼產物可對抗原進行加工,并遞呈于細胞表面,激發(fā)T細胞免疫應答,在HCV感染轉歸及治療效果中可能發(fā)揮著至關重要的作用。第一部分,本研究采用多階段分層整群抽樣方法,選取江蘇三個縣級市60個社區(qū)或行政村一般居民,對其進行流行病學調查和血清HCV抗體檢測。結果顯示,共收集有效樣本149175例,其中HCV抗體(HCV antibody, anti.HCV)陽性者1175例,陽性率為0.79%(95%confidence intervalCI)=0.74%-0.83%)。兒童人群中HCV感染率較低,青少年和21歲以上成人人群HCV感染率逐漸升高,分別為0.09%(95% CI=0.04%-0.17%)和0.20%(95% CI=0.15%-0.28%)。在大部分年齡組中,女性人群HCV抗體陽性率高于男性人群。多水平回歸分析顯示,年齡、性別、教育水平、職業(yè)、輸血史(odds ratio(OR)=2.91,95% CI=1.09-5.37)、侵入性檢測史(OR=1.28,95% CI=1.14-1.61)及拔牙史(OR=2.27,95% CI=1.41-3.42)與HCV感染相關。盡管江蘇省部分地區(qū)一般人群HCV感染率不高,但由于慢性持續(xù)HCV感染易進展為肝硬化、肝癌,仍然不能忽視HCV感染造成的公共衛(wèi)生問題。第二部分,本研究對中國漢族既往有償獻血人群中9個候選基因(HLA-DMA、 HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、TAP1、TAP2、LMP2、LMP7和tapasin)上的34個標簽單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)進行基因分型。比較1207名不同HCV感染結局的有償獻血者中SNPs的基因型分布,探討候選基因多態(tài)性和HCV感染結局的關系。結果顯示,HLA-DMA rs1063478和HLA-DOA rs2284191是影響HCV感染易感性的獨立因素。攜帶三個rs1063478-T、rs2284191-G保護等位基因,這種保護效應最強(OR=0.46,95% CI=0.27-0.78)。HLA-DOB rs7383287和LMP2 rs17587是HCV感染慢性化的獨立影響因素。攜帶兩個rs7383287-G和rs17587-A等位基因的個體,HCV感染慢性化的風險會下降58%(OR=0.42,95% CI=0.26-0.66)。交互作用分析表明單采血漿史和rs1063478、rs2284191聯(lián)合效應在HCV易感性相關中存在交互作用(交互作用P=0.04)；獻全血史和rs7383287在HCV病毒清除相關中存在交互作用(交互作用P=0.04)�？乖f呈相關基因遺傳變異影響HCV感染易感性和慢性化結局。本研究在中國漢族人群中發(fā)現的與HCV感染轉歸的結局相關的HLA-DMA rs1063478、 HLA-DOA rs2284191和HLA-DOB rs7383287的位點尚屬首次報道。第三部分,本研究基于句容市人民醫(yī)院慢性丙型肝炎住院患者,采用前瞻性隨訪研究,PEG-IFN-a-2b治療48周,結束后隨訪24周,觀察持續(xù)病毒應答(sustained virological response, SVR)。對HLA-DOA rs2284191、HLA-DOB rs7383287、HLA-DMA rs1063478和LMP2 rs17587進行基因分型,比較不同結局組間基因型分布差異。探討抗原加工遞呈相關基因多態(tài)性與聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN-a)治療慢性丙型肝炎效果的關系。結果表明,336例慢性丙型肝炎患者完成了治療周期及隨訪,其中SVR率75.3%。持續(xù)應答組與非持續(xù)應答組間基線HCV RNA,谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptadase, GGT),空腹血糖(glucose, GLU),三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3),甲狀腺素(thyroxine, T4),血小板計數(platelets,PLT),甲胎蛋白(alpha-fetal protein, AFP)水平差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。調整因素為年齡、性別、基線HCV RNA,GGT,GLU,T3,T4,血小板計數及AFP水平。結果顯示,HLA-DMA rs1063478(顯性模型：調整OR=2.05,95% CI=1.24-3.41,P=0.005)和LMP2 rs17587(顯性模型：調整OR=2.04,95%CI=1.23-3.35,P=0.005)位點影響患者是否獲得SVR。且HLA-DMA rs1063478和ZMP2 rs17587突變基因型均為保護因素。本研究提示,HLA-DMA rs1063478和ZA/P2rs17587位點、基線GLU、血小板水平及T4是預測慢性丙型肝炎治療是否達到SVR的獨立影響因素。
【關鍵詞】：丙型肝炎病毒 感染率 危險因素 人類白細胞抗原 病毒應答 單核苷酸多態(tài)性
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R512.63
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-15
• 第一部分 江蘇省部分地區(qū)一般人群HCV感染狀況及危險因素研究15-31
• 對象和方法15-17
• 結果17-28
• 討論28-31
• 第二部分 抗原加工遞呈相關基因多態(tài)性與HCV感染轉歸的關聯(lián)研究31-57
• 對象和方法32-40
• 結果40-54
• 討論54-57
• 第三部分 抗原加工遞呈相關基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎治療效果的關聯(lián)研究57-73
• 對象和方法58-61
• 結果61-69
• 討論69-73
• 小結73-74
• 本研究的創(chuàng)新、特色及局限性74-75
• 參考文獻75-82
• 文獻綜述82-99
• 參考文獻92-99
• 附錄99-108
• 附錄一 中英文縮寫詞對照表99-101
• 附錄二 本研究相關調查表101-104
• 附錄三 攻讀學位期間科研成果情況104-108
• 致謝108

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本文編號：845839