發(fā)布時(shí)間：2017-09-12 12:03

  本文關(guān)鍵詞：氧化還原調(diào)控在皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖代謝的機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 氧化還原 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 皮質(zhì)醇 葡萄糖

【摘要】：研究背景及方法肝臟是維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)的核心器官,正常時(shí)負(fù)責(zé)循環(huán)中80%葡萄糖的釋放。其中50%源自肝糖原分解,剩下的由肝糖異生。正常情況下,腎臟儲(chǔ)存的少量糖原通過(guò)糖異生發(fā)揮作用。空腹條件下,糖異生作用增加,其負(fù)責(zé)循環(huán)中葡萄糖的比例隨著空腹時(shí)間的延長(zhǎng)和體內(nèi)糖原儲(chǔ)備的下降而升高,空腹24小時(shí)約70%,而空腹48小時(shí)可達(dá)90%以上。因此,糖原分解和糖異生,特別是糖異生是保證空腹時(shí)血糖穩(wěn)定和腦、腎等重要器官能量供應(yīng)的先決條件。而這兩條途徑的最終末反應(yīng),即從葡萄糖6磷酸到葡萄糖的過(guò)程,是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)由葡萄糖6磷酸酶催化的。機(jī)體血糖的穩(wěn)態(tài)離不開神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。作為主要的升糖激素,糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids, GC)在應(yīng)激、糖尿病、胰島素抵抗、肥胖等代謝性異常中有重要作用。循環(huán)中糖皮質(zhì)激素主要來(lái)源包括：1.腎上腺皮質(zhì)：受下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控；2.局部器官：肝臟、脂肪組織等,其中肝臟約占1/3,肝外組織約2/3(主要為脂肪細(xì)胞)。其生成主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,11p-羥基類固醇脫氫酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,11β-HSD1)催化無(wú)活性的皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成有活性的皮質(zhì)醇。在細(xì)胞水平,糖皮質(zhì)激素通過(guò)結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮生理作用,糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)屬于核受體超家族,包括正常的GRa和變異片段GRβ兩類亞型。GR位于細(xì)胞漿,與熱休克蛋白(heat shock protein 90, HSP90)形成二聚體。糖皮質(zhì)激素通過(guò)擴(kuò)散作用或其他轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞漿與受體結(jié)合后,受體的原有構(gòu)象發(fā)生變化,HSP90從受體解離出去,而與糖皮質(zhì)激素結(jié)合的受體則轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),通過(guò)兩種機(jī)制引起靶基因轉(zhuǎn)錄的改變：1.以二聚體形式,通過(guò)結(jié)合位于受調(diào)控基因啟動(dòng)子內(nèi)的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element, GRE),進(jìn)一步改變靶基因轉(zhuǎn)錄；2.以激素-受體復(fù)合物形式,通過(guò)調(diào)節(jié)其他轉(zhuǎn)錄因子,進(jìn)一步影響靶基因的轉(zhuǎn)錄。然而,有研究發(fā)現(xiàn)GC存在調(diào)節(jié)細(xì)胞生物活性的非基因調(diào)控途徑,并且外周組織生成的皮質(zhì)醇可局部放大GR激活后的效應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)氧化還原狀態(tài)對(duì)其功能有重要影響。正常情況下,高濃度的NADPH/NADP+比率使11β-HSD1具有還原酶活性,以利于活化糖皮質(zhì)激素。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)NADPH生成主要由H6PDH催化G6P代謝生成。由于G6P是G6Pase催化生成葡萄糖的底物,因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的酶學(xué)反應(yīng)將葡萄糖代謝和糖皮質(zhì)激素代謝緊緊相連。本研究在既往研究發(fā)現(xiàn)及目前研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)上,推測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)存在G6P池供H6PD和G6Pase利用,且氧化還原狀態(tài)的改變可導(dǎo)致G6P的重新分配利用,參與葡萄糖代謝。因此,本實(shí)驗(yàn)主要圍繞皮質(zhì)醇、肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原狀態(tài)及葡萄糖代謝的關(guān)系,利用酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)原理,分別從以下方面進(jìn)行研究：(1)應(yīng)用不同G6Pase抑制劑及不同濃度G6P,觀察葡萄糖和二氧化碳的變化,探究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)存在G6P池；并通過(guò)酶動(dòng)力學(xué)計(jì)算,明確H6PDH和G6Pase是否平均分配利用G6P；(2)在不同G6P濃度下,觀察不同濃度皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮對(duì)葡萄糖和二氧化碳生成的影響；(3)應(yīng)用皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮及11β-HSD1抑制劑,觀察NADPH的變化。由于目前對(duì)NADP是否能通過(guò)完整內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜仍有爭(zhēng)議,本研究還觀察不同時(shí)間下NADPH的變化。通過(guò)上述系統(tǒng)研究,明確皮質(zhì)醇通過(guò)11β-HSD1改變腔內(nèi)NADPH/NADP對(duì)葡萄糖合成的刺激作用,為進(jìn)一步闡明神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。主要研究結(jié)果：1.G6P通過(guò)G6PT自細(xì)胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)后,形成一個(gè)G6P池,作為G6Pase和H6PDH的底物參與相應(yīng)反應(yīng)。但通過(guò)酶反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程計(jì)算發(fā)現(xiàn),這兩個(gè)酶利用G6P的比例并不均等。2.盡管既往有研究認(rèn)為完整ER膜對(duì)NADP沒(méi)有通透性,但本研究通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間孵育(30分鐘)發(fā)現(xiàn)NADP可以緩慢透過(guò)完整ER膜。3.皮質(zhì)醇可以通過(guò)11β-HSD1改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的NADPH/NADP+比率,使內(nèi)環(huán)境成還原狀態(tài)。4.通過(guò)改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)氧化還原環(huán)境,H6PDH利用G6P受限,更多的G6P通過(guò)被G6Pase利用,葡萄糖生成增加。主要研究結(jié)論：空腹?fàn)顟B(tài)下,升高的皮質(zhì)醇通過(guò)11β-HSD1改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)氧化還原狀態(tài),并進(jìn)一步影響G6P的酶反應(yīng)利用,刺激葡萄糖生成,且G6P濃度越低,刺激作用越明顯。這一潛在機(jī)制對(duì)進(jìn)一步闡明糖代謝與激素調(diào)節(jié)的關(guān)系及相關(guān)疾病的研究提供了新的研究靶點(diǎn),具有重要意義。
【關(guān)鍵詞】：氧化還原 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 皮質(zhì)醇 葡萄糖
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R57
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 符號(hào)說(shuō)明13-15
• 第一部分 糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)G6P代謝的機(jī)制研究15-29
• 前言15-16
• 材料與方法16-23
• 結(jié)果23-27
• 討論27-29
• 第二部分 皮質(zhì)醇對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)NADPH/NADP比率的影響29-36
• 前言29
• 材料與方法29-32
• 結(jié)果32-33
• 討論33-36
• 結(jié)論36-37
• 本研究的創(chuàng)新點(diǎn)及局限性37-38
• 附圖表38-47
• 參考文獻(xiàn)47-51
• 綜述51-78
• 參考文獻(xiàn)70-78
• 致謝78-79
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄79-80
• 英文論著Ⅰ80-92
• 英文論著Ⅱ92-108
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表108

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