發(fā)布時間：2017-08-31 12:47

  本文關(guān)鍵詞：糞便新喋呤及鈣衛(wèi)蛋白檢測對炎癥性腸病活動度的判斷價值

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【摘要】：研究背景炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因和發(fā)病機制至今尚未完全清楚的腸道慢性非特異性的炎癥性疾病,主要包括克羅恩病(Crohn's disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)。IBD患者的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的腹痛、腹瀉和黏液膿血便,病情嚴重者可出現(xiàn)消化道出血、穿孔、梗阻、營養(yǎng)不良、癌變及各種腸內(nèi)腸外并發(fā)癥。IBD是歐美國家消化系統(tǒng)疾病中較為常見的一種疾病,但近年來我國IBD的發(fā)病率和患病率也呈明顯上升趨勢,IBD也已然成為我國消化系統(tǒng)疾病的常見疾病。我國IBD發(fā)病年齡段以青年期為主,多數(shù)研究認為IBD是一種終身的腸道炎癥性疾病,其臨床特點是疾病不斷處于緩解期與活動期的反復(fù)交替狀態(tài),嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。IBD患者的治療目標是達到腸道黏膜愈合,目前臨床上評價IBD患者腸道黏膜愈合的金標準是內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)檢查。然而內(nèi)鏡檢查是一種侵入性的、耗時的、需要進行腸道準備且可能存在一定潛在風險的檢查方法,有時難以為患者所接受,臨床實踐過程中難以通過反復(fù)的內(nèi)鏡檢查來對IBD患者進行日常隨訪,也無法頻繁地使用內(nèi)鏡檢查來實時動態(tài)監(jiān)測IBD患者的疾病活動狀態(tài)。因此,臨床上一個或多個簡便的、可靠的、快速的、侵入性的生物標志物用來替代內(nèi)鏡檢查及組織病理學(xué)檢查用于評價IBD患者腸道黏膜疾病活動狀態(tài),將更容易被患者接受,從而提高患者診療隨訪的依從性,這將十分有助于臨床醫(yī)生實時動態(tài)掌握IBD患者的疾病活動狀態(tài),從而及時優(yōu)化治療方案,盡早達到腸道黏膜愈合的治療目標,最終使患者獲益。目前臨床上常用于評價IBD患者疾病活動狀態(tài)的臨床疾病活動指數(shù)或評分,如克羅恩病疾病活動指數(shù)(Crohn's Disease Activity Index,CDAI)和潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評分等,雖然這些臨床指數(shù)簡便、易行,廣泛地被患者所接受,但是這些臨床指數(shù)往往具有主觀依賴性,且很大程度上要依賴于患者表述的癥狀和醫(yī)生的主觀判斷,因此相對缺乏客觀性,有時難以真實反映IBD患者疾病活動狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)一些生物標志物與IBD疾病活動性評分具有較好的相關(guān)性,可用于判斷IBD患者疾病狀態(tài)。IBD患者臨床實踐中常用的血液生物標志物,如血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP),是臨床上評價IBD患者臨床疾病活動狀態(tài)時最常使用的一種血液生物標志物,以往研究發(fā)現(xiàn)并證實了血清CRP與IBD患者臨床或內(nèi)鏡疾病活動性評分具有一定的相關(guān)性,臨床實踐中可以通過檢測IBD患者的血清CRP水平來動態(tài)評價其疾病活動狀態(tài),以便醫(yī)生動態(tài)掌握患者的疾病狀態(tài)。然而有部分研究發(fā)現(xiàn)血清CRP用于評價IBD患者疾病活動性時,其敏感性相對較低,特別是用于評價UC患者疾病活動性時,其敏感性更低,一項研究發(fā)現(xiàn),在處于活動期的UC患者中,至少有50%的患者的血清CRP水平未見明顯異常。此外,血清CRP缺乏腸道特異性,在其他一些如感染性疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎及免疫系統(tǒng)疾病等患者的外周血中也會出現(xiàn)明顯升高,從而限制了其在IBD患者臨床中的應(yīng)用價值。研究證實IBD患者處于疾病活動期時,其腸道黏膜及黏膜下層存在大量的炎癥細胞浸潤,特別是中性粒細胞大量滲出至腸腔黏膜,而糞便在途徑腸道黏膜過程中可以攜帶一些來源于這些炎性細胞且能反映疾病活動狀態(tài)的生物分子,故與血液生物標志物相比,糞便生物標志物能夠更加準確和相對特異地評價IBD患者的腸道疾病活動狀態(tài)。鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)是一種分子量為36kD,與鈣和鋅結(jié)合的具有多功能的復(fù)合蛋白。鈣衛(wèi)蛋白是一種與鈣結(jié)合的蛋白質(zhì)異三聚體,主要由兩條分子量為14kD的重鏈和一條分子量為8kD的輕鏈以共價鍵形式連接而成,且每條鏈可結(jié)合兩個Ca2+,此結(jié)構(gòu)特征使其具有耐水解性和耐熱性。鈣衛(wèi)蛋白主要來源于中性粒細胞,中性粒細胞胞質(zhì)蛋白的60%,它占細胞總蛋白的5%。研究發(fā)現(xiàn)鈣衛(wèi)蛋白可以在血液、尿液、腦脊液、關(guān)節(jié)腔液、糞便及結(jié)腸黏膜組織中被檢測出,在腸道炎癥性疾病中,鈣衛(wèi)蛋白在糞便中含量最高,是血漿中含量的6倍,且不存在男女性別差異。鈣衛(wèi)蛋白具有抗微生物活性和抗蛋白酶水解特性等,使得糞便鈣衛(wèi)蛋白在常溫下能夠穩(wěn)定保存長達1周。Rugiveit等研究發(fā)現(xiàn)在IBD患者的結(jié)腸病變部位的黏膜層和黏膜下層存在大量的中性粒細胞和單核細胞浸潤,且要明顯高于非炎癥部位的結(jié)腸黏膜。在其他一些感染性和炎癥性疾病中,鈣衛(wèi)蛋白能夠特異性地在炎癥細胞,如中性粒細胞和單核-巨噬細胞等中表達,因此可以通過測定血液、糞便及特定組織中鈣衛(wèi)蛋白的含量來判斷炎癥的存在,并且可以在一定程度上反映炎癥的嚴重程度。有多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)并證實了糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin,FCP)能夠較真實地反映腸道黏膜的炎癥細胞浸潤情況,且FCP與IBD患者臨床疾病活動指數(shù)及內(nèi)鏡下疾病嚴重程度評分等均具有較好的相關(guān)性,且這種相關(guān)性要優(yōu)于血清CRP和其他血液學(xué)標志物。臨床上FCP可以通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)的方法進行快速定量的檢測,目前已廣泛應(yīng)用于IBD的日常管理中。新喋呤(neopterin,NP)是人體體液中最重要的一種喋啶類物質(zhì),是體內(nèi)三磷酸烏苷代謝、四氫生物喋呤生物合成過程中的一種中間代謝產(chǎn)物,主要存在于人體的血液、尿液等體液中。NP是主要由激活的吞噬細胞產(chǎn)生和釋放的一種低分子嘧啶化合物,主要由活化的T淋巴細胞分泌的干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)刺激單核-巨噬細胞而產(chǎn)生。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)并證實體液中的NP水平升高是反映機體細胞免疫異常激活的一個早期敏感指標。研究發(fā)現(xiàn)血液、尿液等體液中的新喋呤在一些免疫系統(tǒng)疾病中會明顯升高,如移植物抗宿主病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膿毒敗血癥等疾病。國外有研究發(fā)現(xiàn)血液和尿液中新喋呤濃度在IBD患者中也會明顯升高,且活動期IBD患者血液和尿液中的新喋呤濃度要顯著高于緩解期IBD患者和健康人群,研究還發(fā)現(xiàn)血液和尿液中的新喋呤濃度與IBD患者臨床疾病活動性評分具有較好相關(guān)性,可以作為評價IBD患者臨床疾病活動性的一個生物標志物。近年來,國外有少數(shù)研究也報道糞便新喋呤(fecal neopterin,FNP)在預(yù)測IBD患者疾病活動性中的價值,研究發(fā)現(xiàn)FNP也是評價IBD臨床疾病活動狀態(tài)的一種非侵入性、可靠的生物標志物,且FNP在預(yù)測IBD患者腸道黏膜炎癥活動中價值與FCP相當,可以較準確地反映IBD患者的疾病活動狀態(tài)。然而關(guān)于FNP在IBD患者中的相關(guān)臨床研究,目前仍然較少,而國內(nèi)則尚無相關(guān)研究報道。研究目的探討糞便新喋呤及鈣衛(wèi)蛋白檢測對炎癥性腸病臨床疾病活動度的判斷價值,并與常用于評價IBD臨床疾病活動度的炎癥指標血清CRP比較。研究方法共納入2014年5月～2015年2月于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科住院并行結(jié)腸鏡檢查的IBD患者151例(UC 67例、CD 84例),其中納入標準為：①經(jīng)臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、實驗室檢查等確診的IBD患者；②性別和年齡相仿的健康體檢人群為對照組。排除標準：①無法行全結(jié)腸鏡檢查者；②近1月內(nèi)有服用非甾體類抗炎藥和他汀類藥物者；③近1月內(nèi)患有急性感染性胃腸炎病史者或患有上消化道糜爛/潰瘍病史者；④合并其他免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病者,如結(jié)核、類風濕性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病等；⑤尿失禁者；⑥孕婦。所有納入研究者均簽署知情同意書。IBD患者的診斷標準參照我國IBD專家2012年廣州制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》。CD患者的臨床類型按照蒙特利爾分型,疾病活動度評價則采用Best CDAI(其中CDAI150分為緩解期,CDAI≥150分為活動期,150～220分為輕度活動期,221～450分為中度活動期,450分為重度活動期)；UC患者的病變范圍采用蒙特利爾分類法,疾病活動性評價則采用改良的Mayo評分(其中評分≤2分且無單個評分項1分為臨床緩解期,3～5分為輕度活動期,6～10分為中度活動期,11～12分為重度活動期)。同時納入了50例結(jié)腸鏡檢查正常的健康體檢者作為對照組,且于檢查前1天提供2g以上的新鮮糞便標本轉(zhuǎn)運至實驗室。所有IBD患者在進行結(jié)腸鏡檢查前1天提供2g以上新鮮糞便標本及空腹采取2mL新鮮血液。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)方法檢測IBD患者及健康對照組人群的FNP和FCP濃度,同時檢測IBD患者的血清CRP濃度。比較各標志物在IBD患者與健康對照組之間有無差異,各標志物在IBD患者各組間有無差異,各標志物與IBD患者臨床疾病活動性評分的相關(guān)性,并繪制各標志物診斷IBD臨床疾病活動性的操作者受試曲線(receiver operating characteristic curve,ROC),確定曲線下面積(area under curve, AUC)、最佳臨界值、敏感性及特異性等。所有資料均使用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料如果滿足正態(tài)分布和方差齊性檢驗則采用單因素方差分析,并用x±s表示,否則采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗。相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)分析方法。P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果IBD患者的FNP、FCP及血清CRP水平均明顯高于健康對照組人群(P0.05),且處于疾病活動期的IBD患者的FNP和FCP水平均顯著高于處于緩解期的IBD患者(P0.001)。在CD患者中,FNP濃度與CD患者臨床疾病活動指數(shù)CDAI的相關(guān)系數(shù)為0.55(P0.001),FCP濃度與CD患者臨床疾病活動指數(shù)CDAI的相關(guān)系數(shù)為0.59(P0.001)。在UC患者中,FNP濃度與UC患者改良的Mayo評分的相關(guān)系數(shù)為0.74(P0.001),FCP濃度與UC患者改良的Mayo評分的相關(guān)系數(shù)分別為0.77(P0.001)。血清CRP水平與CD患者臨床疾病活動性評分的相關(guān)系數(shù)為0.49(P0.001),與UC患者的臨床疾病活動性評分的相關(guān)系數(shù)為0.60(P0.001),且均分別低于FNP及FCP與IBD疾病活動性評分的相關(guān)性。FNP及FCP診斷CD患者的臨床疾病活動性的曲線下面積(AUC)分別為0.75和0.80(P0.001),診斷UC患者的臨床疾病活動性的曲線下面積分別為0.85和0.90(P0.001),血清CRP診斷CD患者和UC患者的臨床疾病活動性的AUC分別為0.65和0.74(P0.001),且均分別低于FNP和FCP。聯(lián)合FNP與FCP時,診斷UC患者臨床疾病活動性的曲線下面積為0.92(P0.001),診斷CD患者臨床疾病活動性的曲線下面積為0.85(P0.001)。結(jié)論FNP是判斷IBD患者臨床疾病活動度一種新的、可靠的、非侵入性的生物標志物,其在評價IBD患者臨床疾病狀態(tài)中的價值與FCP相當,臨床上可以通過聯(lián)合檢測FNP和FCP水平來綜合評估IBD患者的臨床疾病活動狀態(tài)。
【關(guān)鍵詞】：糞便新喋呤 糞便鈣衛(wèi)蛋白 炎癥性腸病 疾病活動度 判斷價值
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R574.62
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-24
• 一、研究對象與實驗材料24-26
• 二、研究方法26-30
• 三、結(jié)果30-38
• 四、討論38-45
• 五、結(jié)論45-46
• 全文總結(jié)46-48
• 參考文獻48-56
• 綜述56-70
• 參考文獻64-70
• 中英文縮略詞表70-72
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文72-73
• 致謝73-74

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本文編號：765694