本文關(guān)鍵詞：調(diào)控肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FOXA2表達(dá)影響肝纖維化進(jìn)程

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【摘要】：【研究背景及目的】大多數(shù)慢性肝病遵循一個共同的病理過程:即肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化�，F(xiàn)在已經(jīng)明確,該過程中肝纖維化是可逆的,因此治療肝纖維化即可阻斷絕大多數(shù)慢性肝病向肝硬化發(fā)展。目前大多數(shù)研究表明在肝纖維化發(fā)生過程中最重要的肝臟細(xì)胞是活化的肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs),因此,傳統(tǒng)觀念認(rèn)為逆轉(zhuǎn)肝纖維化的關(guān)鍵在于抑制HSCs的增殖與活化。近年來隨著對HSCs的深入研究,發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞具有促進(jìn)肝前體細(xì)胞分化及肝細(xì)胞再生,且可以分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞等重要作用,表明HSCs在肝損傷時也具有促進(jìn)肝臟再生的功能。因此,單純通過HSCs治療肝纖維化存在一定的局限性。肝纖維化是由肝臟多種細(xì)胞共同調(diào)控所致,已有證據(jù)表明肝細(xì)胞凋亡可誘導(dǎo)HSCs活化從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。也有研究表明肝細(xì)胞可能通過上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)成為肌成纖維細(xì)胞從而參與肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。肝細(xì)胞核因子家族,主要包括HNF1、HNF3、HNF4、HNF6以及CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白,這一類轉(zhuǎn)錄因子主要在肝臟富集表達(dá),相互調(diào)控形成了一個復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng),并參與肝臟分化、發(fā)育以及維持成熟肝細(xì)胞正常功能。我們既往研究表明HNF1α和HNF4α均可以明顯抑制HSCs活化,其中HNF4α可抑制肝細(xì)胞和HSCs EMT過程,保護(hù)肝臟功能,而HNF1α可通過調(diào)節(jié)酪氨酸磷酸酶SHIP-1抑制肝臟炎癥改善肝纖維化。轉(zhuǎn)錄因子FOXA2,又名HNF3β,屬于Forkhead轉(zhuǎn)錄因子超家族,主要表達(dá)于肝臟、肺臟、胰腺和胃腸道,與HNF1α和HNF4α功能相似,可調(diào)節(jié)肝臟眾多肝細(xì)胞特異性基因,參與肝臟的發(fā)育、代謝以及功能維持。近年來許多研究結(jié)果表明在多種肝臟疾病中FOXA2表達(dá)下調(diào),并且參與調(diào)控肝臟炎癥因子的表達(dá)。但FOXA2在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中的作用尚未見相關(guān)報道�；诟卫w維化在治療慢性肝病中的重要地位,在本研究中我們首先通過檢測人肝硬化組織中FOXA2的表達(dá)水平,以及CCl4模型小鼠不同程度肝纖維化的肝組織、肝細(xì)胞和HSCs中FOXA2表達(dá)變化,探索FOXA2表達(dá)與肝纖維化的相關(guān)性;利用不同載體上調(diào)肝臟、肝細(xì)胞和HSCs的FOXA2表達(dá)水平,檢測對肝纖維化的作用;利用特異性敲除肝細(xì)胞FOXA2小鼠觀察對肝纖維化的影響;最后通過基因芯片篩選差異基因,明確FOXA2對肝細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響,初步闡述調(diào)控肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)影響肝纖維化的分子機(jī)制,為臨床治療肝纖維化提供新的靶點(diǎn)和思路�！狙芯糠椒ā恳�、檢測FOXA2在肝纖維化中的表達(dá)特點(diǎn)1、利用免疫組織化學(xué)法檢測正常人和肝硬化患者肝組織中FOXA2表達(dá)差異。2、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組織化學(xué)法檢測CCl4模型不同時間點(diǎn)小鼠肝臟FOXA2表達(dá)變化。3、利用Real-time RT-PCR和Western blot法檢測正常小鼠與CCl4模型小鼠肝細(xì)胞中FOXA2表達(dá)差異。4、利用Real-time RT-PCR和Western blot法檢測CCl4模型不同時間點(diǎn)小鼠HSCs中FOXA2表達(dá)變化。二、上調(diào)肝臟FOXA2表達(dá)對肝纖維化的作用1、通過慢病毒過表達(dá)載體p CDH-CMV-MCS-EF1-cop GFP構(gòu)建FOXA2過表達(dá)質(zhì)粒p CDH-FOXA2,利用包裝質(zhì)粒ps PAX2和p MD2.G包裝慢病毒LV-FOXA2,鑒定后通過尾靜脈注射至CCl4模型小鼠。2、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組化法檢測FOXA2組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達(dá)變化。3、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學(xué)變化,并使用軟件進(jìn)行膠原定量。4、利用羥脯氨酸試劑盒檢測各組小鼠肝臟中羥脯氨酸含量。5、利用Real-time RT-PCR法檢測各組小鼠肝組織炎癥指標(biāo)IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達(dá)變化。三、上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)對肝纖維化的影響1、通過腺相關(guān)病毒載體p ENN.AAV.TBG.PI.RBG構(gòu)建可特異性上調(diào)肝細(xì)胞的FOXA2過表達(dá)質(zhì)粒p AAV8-TBG-FOXA2,包裝為腺相關(guān)病毒后,通過尾靜脈注射至CCl4模型小鼠。2、經(jīng)尾靜脈分別注射AAV8-TBG-FOXA2和對照病毒至正常小鼠,分離小鼠原代肝細(xì)胞和其他細(xì)胞,利用Real-time RT-PCR和Western blot法鑒定腺相關(guān)病毒AAV8-TBG-FOXA2的特異性。3、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組化法檢測FOXA2組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達(dá)變化。4、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學(xué)變化,并使用軟件進(jìn)行膠原定量。5、利用羥脯氨酸試劑盒檢測各組小鼠肝臟中羥脯氨酸含量。6、利用Real-time RT-PCR和免疫組織化學(xué)法法檢測各組小鼠肝組織炎癥指標(biāo)IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達(dá)變化。四、敲除肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)對肝纖維化的影響1、通過對FOXA2lox P小鼠進(jìn)行雜交、繁殖并鑒定出純合子FOXA2lox P/lox P小鼠,利用AAV-TBG-Cre特異性敲除肝細(xì)胞FOXA2,并進(jìn)行CCl4造模。2、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組化法檢測FOXA2敲除組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達(dá)變化。3、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學(xué)變化,并利用軟件進(jìn)行膠原定量。4、利用羥脯氨酸試劑盒檢測各組小鼠肝臟中羥脯氨酸含量。五、上調(diào)HSCs中FOXA2表達(dá)對肝纖維化的作用1、通過慢病毒載體p LVX-GFAP-IRES-Zs Green構(gòu)建可特異性上調(diào)星狀細(xì)胞的FOXA2過表達(dá)質(zhì)粒p LVX-GFAP-FOXA2,包裝為慢病毒并濃縮純化后,通過尾靜脈注射至正常小鼠,一周后注射CCl4復(fù)制肝纖維化模型。2、分離已注射慢病毒LVX-GFAP-FOXA2的正常小鼠的原代肝細(xì)胞和HSCs,利用Real-time RT-PCR法鑒定慢病毒LVX-GFAP-FOXA2的特異性。3、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫熒光法檢測FOXA2組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達(dá)變化。4、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學(xué)變化。六、上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)對CCl4模型小鼠肝細(xì)胞表達(dá)譜的影響1、利用可特異性上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2的腺相關(guān)病毒AAV8-TBG-FOXA2經(jīng)尾靜脈注射至CCl4模型小鼠,分離小鼠原代肝細(xì)胞后抽提細(xì)胞總RNA,鑒定后進(jìn)行基因芯片雜交實(shí)驗(yàn)。2、利用DAVID Online Tools Suite網(wǎng)站工具,查詢The Gene Ontology(GO)、KEGG、BIOCARTA、BBID等數(shù)據(jù)庫,獲取基因功能分類信息及歸屬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信息。七、統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)以X±SD表示,用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。P0.05有顯著差異,P0.01有非常顯著差異�！狙芯拷Y(jié)果】一、FOXA2表達(dá)與肝纖維化進(jìn)程成負(fù)相關(guān)1、免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,人肝硬化組織較正常肝組織中FOXA2表達(dá)明顯下降(P0.01);在CCl4模型小鼠肝纖維化進(jìn)展過程中,肝臟FOXA2表達(dá)逐漸下降。2、Real-time RT-PCR和Western blot結(jié)果提示:CCl4模型小鼠肝組織中FOXA2表達(dá)較正常小鼠明顯下降,且肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)較正常小鼠顯著下降(P0.01),而HSCs中FOXA2表達(dá)較正常小鼠顯著升高(P0.01)。二、非特異性上調(diào)肝臟FOXA2可改善肝纖維化1、分離小鼠原代肝細(xì)胞,體外經(jīng)LV-FOXA2感染后,Real-time RT-PCR和Western blot結(jié)果提示FOXA2表達(dá)顯著升高,表明慢病毒構(gòu)建成功。2、在小鼠CCl4模型中,上調(diào)肝臟FOXA2表達(dá)對小鼠體重?zé)o明顯影響(22.782±0.6585 vs 22.290±1.2478,P0.05),但可以顯著提高小鼠肝重(1.350±0.2090vs 1.894±0.3868,P0.05)和肝重體重比(0.059±0.0095 vs 0.084±0.0134,P0.01)。3、在小鼠CCl4模型中,非特異性上調(diào)肝臟FOXA2表達(dá)可降低小鼠肝臟Collagen I和α-SMA的表達(dá)。4、天狼星紅染色結(jié)果提示:上調(diào)肝臟FOXA2可減少肝臟膠原沉積(P0.01)。5、羥脯氨酸試劑盒檢測結(jié)果提示:非特異性過表達(dá)肝臟FOXA2可減少肝臟羥脯氨酸含量(376.810±47.5108 vs 249.926±42.9257,P0.01)。6、Real-time RT-PCR結(jié)果提示:上調(diào)肝臟FOXA2表達(dá)可明顯減少TGF-β1的表達(dá),而IL-6和TNF-α表達(dá)無明顯差異。三、特異性上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2可改善肝纖維化1、Real-time RT-PCR和Western blot結(jié)果提示:AAV8-TBG-FOXA2可提高小鼠原代肝細(xì)胞FOXA2表達(dá),對其他細(xì)胞無明顯影響。2、在小鼠CCl4模型中,特異性上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2可顯著提高小鼠體重(20.828±0.9264 vs 22.647±0.5900,P0.01)、肝重(1.072±0.0987 vs 1.382±0.1724,P0.01)和肝重體重比(0.051±0.0035 vs 0.061±0.0080,P0.05)。3、Real-time RT-PCR和Western blot結(jié)果提示:特異性上調(diào)CCl4模型小鼠肝細(xì)胞FOXA2表達(dá),可減少肝臟Collagen I和α-SMA的表達(dá)。4、天狼星紅染色結(jié)果提示:上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)可顯著減少CCl4模型小鼠肝臟膠原沉積(Control組vs FOXA2組=1.832±0.3559 vs 1.126±0.2511,P0.001)。5、羥脯氨酸檢測結(jié)果提示:上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)可明顯減少CCl4模型小鼠肝臟羥脯氨酸含量(Control組vs FOXA2組=547.800±85.8522 vs 354.125±155.384,P0.05)。6、Real-time RT-PCR和免疫組織化學(xué)結(jié)果提示:上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)可明顯減少IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達(dá)。四、特異性敲除肝細(xì)胞FOXA2可促進(jìn)肝纖維化1、在小鼠CCl4模型中,特異性敲除肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)可減輕小鼠體重(25.610±2.1738 vs 22.391±3.2161),但無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.07);可以顯著減少小鼠肝重(1.587±0.3028 vs 1.182±0.2307,P0.05)和肝重體重比(0.061±0.0068 vs0.053±0.0055,P0.05)。2、Real-time RT-PCR結(jié)果提示:FOXA2H-KO+CCl4組在m RNA水平較對照組表達(dá)降低約88%(P0.01),Collagen I表達(dá)升高1.97倍(P0.01),α-SMA表達(dá)升高3.65倍(P0.01);Western blot結(jié)果提示:在蛋白水平可見FOXA2H-KO+CCl4組中FOXA2表達(dá)水平明顯下降,而Collagen I及α-SMA表達(dá)顯著升高。3、HE染色結(jié)果顯示:FOXA2H-KO+CCl4組結(jié)締組織條索較FOXA2lox P/lox P+CCl4組明顯增加;天狼星紅染色顯示:FOXA2H-KO+CCl4組膠原沉積較FOXA2lox P/lox P+CCl4組明顯增多(P0.01)。4、免疫組織化學(xué)法結(jié)果顯示:FOXA2H-KO+CCl4組肝組織基本無FOXA2表達(dá);FOXA2H-KO+CCl4組α-SMA表達(dá)較FOXA2lox P/lox P+CCl4組明顯增加。5、羥脯氨酸含量分析結(jié)果顯示:FOXA2lox P/lox P+CCl4組vs FOXA2H-KO+CCl4組=126.634±19.6342 vs 185.516±28.7116(P0.01)。五、特異性上調(diào)星狀細(xì)胞FOXA2對肝纖維化無影響1、Real-time RT-PCR結(jié)果提示:慢病毒LVX-GFAP-FOXA2可上調(diào)HSCs中FOXA2表達(dá),對肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)影響無統(tǒng)計學(xué)差異,且對正常小鼠HSCs中α-SMA表達(dá)無明顯影響。2、在CCl4模型小鼠中,上調(diào)HSCs的FOXA2表達(dá)對小鼠體重、肝重及肝重體重比影響無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。3、Real-time RT-PCR和Western blot結(jié)果提示:上調(diào)HSCs中FOXA2表達(dá)可促進(jìn)CCl4模型小鼠肝臟Collagen I和α-SMA表達(dá),但無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。4、天狼星紅染色和HE染色結(jié)果提示:特異性上調(diào)HSCs中FOXA2對CCl4模型小鼠肝臟病理學(xué)無明顯影響。5、免疫熒光結(jié)果提示:上調(diào)HSCs中FOXA2表達(dá)對CCl4模型小鼠肝臟α-SMA表達(dá)無明顯影響。六、上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)影響CCl4模型小鼠肝細(xì)胞基因表達(dá)1、瓊脂糖凝膠電泳結(jié)果提示送檢樣品質(zhì)量合格。2、通過對基因芯片結(jié)果進(jìn)行篩選,在control組vs Normal組的差異基因中,上調(diào)的基因3219個,下調(diào)基因713個;FOXA2組vs control組的差異基因中,上調(diào)基因282個,下調(diào)基因279個。3、通過KEGG分析,與肝纖維化相關(guān)的通路包括:MAPK信號通路(15個差異基因)、PI3K-AKT信號通路(7個差異基因)、細(xì)胞粘附分子(7個差異基因)、凋亡(5個差異基因)、p53信號通路(4個差異基因)、NF-κB信號通路(4個差異基因)、VEGF信號通路(2個差異基因)、TNF信號通路(2個差異基因)、TGFβ信號通路(2個差異基因)、Erb B信號通路(2個差異基因)、Hedgehog信號通路(1個差異基因),JAK-STAT信號通路(1個差異基因)�！窘Y(jié)論】1、FOXA2在肝纖維化組織及肝細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),而在HSCs中表達(dá)上調(diào)。2、過表達(dá)肝臟FOXA2可改善小鼠肝纖維化。3、特異性敲除肝細(xì)胞FOXA2可加重小鼠肝纖維化,而特異性上調(diào)肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)可顯著減輕肝纖維化。但上調(diào)HSCs中FOXA2表達(dá)對肝纖維化無明顯作用。4、肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)水平可影響肝纖維化進(jìn)程,肝細(xì)胞是治療肝纖維化的重要靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子A2(Forkhead box transcription factor A2 FOXA2) 肝纖維化(liver fibrosis) 肝細(xì)胞(hepatocyte)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R575.2
【目錄】：

• 摘要6-12
• Abstract12-20
• 縮略詞表20-21
• 前言21-23
• 第一部分 FOXA2在肝纖維化組織中的表達(dá)變化23-37
• 材料與方法24-32
• 一、材料與試劑24-25
• 二、方法25-32
• 結(jié)果32-36
• 一、FOXA2蛋白在人肝硬化組織中表達(dá)下調(diào)32-33
• 二、FOXA2基因在小鼠CCl4模型肝組織中表達(dá)下調(diào)33-34
• 三、FOXA2基因在CCl4模型小鼠肝細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，，在HSCs表達(dá)上調(diào)34-36
• 討論36-37
• 第二部分 調(diào)控FOXA2表達(dá)對肝纖維化的作用37-80
• 材料與方法38-55
• 一、材料與試劑38-40
• 二、方法40-55
• 結(jié)果55-77
• 一、非特異性上調(diào)FOXA2表達(dá)可改善肝纖維化55-61
• 二、特異性過表達(dá)肝細(xì)胞FOXA2可改善肝纖維化61-67
• 三、特異性敲除肝細(xì)胞FOXA2可加重肝纖維化67-71
• 四、特異性上調(diào)HSCs FOXA2對肝纖維化影響不明顯71-77
• 討論77-80
• 第三部分 FOXA2對CCl4模型小鼠肝細(xì)胞基因表達(dá)譜的影響80-96
• 材料和方法81-84
• 一、材料81-82
• 二、方法82-84
• 結(jié)果84-94
• 一、樣品質(zhì)檢84-85
• 二、調(diào)控肝細(xì)胞FOXA2表達(dá)可改變肝細(xì)胞基因表達(dá)譜85-94
• 討論94-96
• 全文結(jié)論96-97
• 參考文獻(xiàn)97-101
• 綜述101-118
• References109-118
• 在讀博士期間發(fā)表論文118-119
• 致謝119

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6 蔣明邋通訊員 陳麗霞 王懷民;黃連素治療肝纖維化有效果[N];健康報;2008年

7 健康時報記者 劉橋斌;測肝纖維化免穿刺[N];健康時報;2009年

8 解放軍302醫(yī)院肝纖維化無創(chuàng)診療中心 陳國鳳 黃顯斌 整理;肝纖維化檢查進(jìn)入無創(chuàng)時代[N];健康報;2009年

9 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院教授 謝渭芬　整理 王根華;阻斷肝纖維化發(fā)展的鏈條[N];健康報;2010年

10 黃丁毅;福瑞股份：肝纖維化�？泼鎸Α白龃蟆泵}[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2010年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 李俊峰;單采血漿所致慢性HCV感染20年自然史及其鞘脂組學(xué)研究[D];蘭州大學(xué);2015年

2 杜靜華;微小RNAs差異表達(dá)對非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝纖維化的影響及分子調(diào)控機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

3 李紅;探討海珠益肝方從痰論治肝纖維化的作用及機(jī)制研究[D];湖北中醫(yī)藥大學(xué);2016年

4 涂曉龍;miR-30和lincRNA-p21調(diào)控肝纖維化的作用機(jī)制研究[D];南京大學(xué);2016年

5 朱穎煒;轉(zhuǎn)染TIMP-1-shRNA基因的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療大鼠肝纖維化[D];蘇州大學(xué);2016年

6 李楊;磁共振T_2~* mapping成像及分子成像評價大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

7 莊燦皇;基于近二十年文獻(xiàn)中醫(yī)藥治療肝纖維化的方藥規(guī)律研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 吳鵬;姜黃素對肝纖維化的保護(hù)作用及表觀遺傳學(xué)機(jī)制[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 石磊;表皮形態(tài)發(fā)生素在HIV與HCV共感染肝纖維化中的作用及機(jī)制[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

10 陳利軍;經(jīng)血干細(xì)胞治療肝纖維化及其作用機(jī)制[D];浙江大學(xué);2016年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王靜;2型糖尿病合并肝纖維化等并發(fā)癥的相關(guān)危險因素分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

2 侯龍輝;沙棘籽油對實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化肝臟中TIMP-1表達(dá)的影響[D];青海大學(xué);2016年

3 李超;Decorin對CCl_4誘導(dǎo)肝纖維化小鼠肝臟TGF-β1、α-SMA表達(dá)的影響[D];青海大學(xué);2016年

4 張明曉;丙酮酸乙酯對四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化保護(hù)作用的研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2016年

5 宗詠花;丙酮酸乙酯對膽汁淤積性肝纖維化的作用及其機(jī)制的研究[D];成都醫(yī)學(xué)院;2016年

6 吳靈芝;瞬時彈性成像技術(shù)（FibroTouch）對慢性乙型肝炎肝纖維化的診斷價值[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

7 蘇李娜;常規(guī)肝臟多期動態(tài)增強(qiáng)CT掃描計算肝細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)定量評價肝纖維化的診斷價值[D];蘭州大學(xué);2016年

8 劉曉亞;Arkadia對肝纖維化SnoN蛋白降解作用的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[D];首都醫(yī)科大學(xué);2016年

9 萬穎;組織聲學(xué)結(jié)構(gòu)定量技術(shù)評估慢乙肝肝臟纖維化分級的研究價值[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

10 孔文麗;M2BPGi評估慢性丙型肝炎患者肝纖維化的臨床研究[D];吉林大學(xué);2016年

本文編號：625368