本文關鍵詞：調控肝細胞轉錄因子FOXA2表達影響肝纖維化進程

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【摘要】：【研究背景及目的】大多數慢性肝病遵循一個共同的病理過程:即肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化�，F在已經明確,該過程中肝纖維化是可逆的,因此治療肝纖維化即可阻斷絕大多數慢性肝病向肝硬化發(fā)展。目前大多數研究表明在肝纖維化發(fā)生過程中最重要的肝臟細胞是活化的肝星狀細胞(Hepatic stellate cells,HSCs),因此,傳統(tǒng)觀念認為逆轉肝纖維化的關鍵在于抑制HSCs的增殖與活化。近年來隨著對HSCs的深入研究,發(fā)現該細胞具有促進肝前體細胞分化及肝細胞再生,且可以分化為肝細胞和膽管細胞等重要作用,表明HSCs在肝損傷時也具有促進肝臟再生的功能。因此,單純通過HSCs治療肝纖維化存在一定的局限性。肝纖維化是由肝臟多種細胞共同調控所致,已有證據表明肝細胞凋亡可誘導HSCs活化從而導致肝纖維化的發(fā)生。也有研究表明肝細胞可能通過上皮細胞間質轉化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)成為肌成纖維細胞從而參與肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。肝細胞核因子家族,主要包括HNF1、HNF3、HNF4、HNF6以及CCAAT/增強子結合蛋白,這一類轉錄因子主要在肝臟富集表達,相互調控形成了一個復雜的轉錄調節(jié)網,并參與肝臟分化、發(fā)育以及維持成熟肝細胞正常功能。我們既往研究表明HNF1α和HNF4α均可以明顯抑制HSCs活化,其中HNF4α可抑制肝細胞和HSCs EMT過程,保護肝臟功能,而HNF1α可通過調節(jié)酪氨酸磷酸酶SHIP-1抑制肝臟炎癥改善肝纖維化。轉錄因子FOXA2,又名HNF3β,屬于Forkhead轉錄因子超家族,主要表達于肝臟、肺臟、胰腺和胃腸道,與HNF1α和HNF4α功能相似,可調節(jié)肝臟眾多肝細胞特異性基因,參與肝臟的發(fā)育、代謝以及功能維持。近年來許多研究結果表明在多種肝臟疾病中FOXA2表達下調,并且參與調控肝臟炎癥因子的表達。但FOXA2在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中的作用尚未見相關報道�；诟卫w維化在治療慢性肝病中的重要地位,在本研究中我們首先通過檢測人肝硬化組織中FOXA2的表達水平,以及CCl4模型小鼠不同程度肝纖維化的肝組織、肝細胞和HSCs中FOXA2表達變化,探索FOXA2表達與肝纖維化的相關性;利用不同載體上調肝臟、肝細胞和HSCs的FOXA2表達水平,檢測對肝纖維化的作用;利用特異性敲除肝細胞FOXA2小鼠觀察對肝纖維化的影響;最后通過基因芯片篩選差異基因,明確FOXA2對肝細胞基因表達譜的影響,初步闡述調控肝細胞FOXA2表達影響肝纖維化的分子機制,為臨床治療肝纖維化提供新的靶點和思路�！狙芯糠椒ā恳�、檢測FOXA2在肝纖維化中的表達特點1、利用免疫組織化學法檢測正常人和肝硬化患者肝組織中FOXA2表達差異。2、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組織化學法檢測CCl4模型不同時間點小鼠肝臟FOXA2表達變化。3、利用Real-time RT-PCR和Western blot法檢測正常小鼠與CCl4模型小鼠肝細胞中FOXA2表達差異。4、利用Real-time RT-PCR和Western blot法檢測CCl4模型不同時間點小鼠HSCs中FOXA2表達變化。二、上調肝臟FOXA2表達對肝纖維化的作用1、通過慢病毒過表達載體p CDH-CMV-MCS-EF1-cop GFP構建FOXA2過表達質粒p CDH-FOXA2,利用包裝質粒ps PAX2和p MD2.G包裝慢病毒LV-FOXA2,鑒定后通過尾靜脈注射至CCl4模型小鼠。2、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組化法檢測FOXA2組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達變化。3、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學變化,并使用軟件進行膠原定量。4、利用羥脯氨酸試劑盒檢測各組小鼠肝臟中羥脯氨酸含量。5、利用Real-time RT-PCR法檢測各組小鼠肝組織炎癥指標IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達變化。三、上調肝細胞FOXA2表達對肝纖維化的影響1、通過腺相關病毒載體p ENN.AAV.TBG.PI.RBG構建可特異性上調肝細胞的FOXA2過表達質粒p AAV8-TBG-FOXA2,包裝為腺相關病毒后,通過尾靜脈注射至CCl4模型小鼠。2、經尾靜脈分別注射AAV8-TBG-FOXA2和對照病毒至正常小鼠,分離小鼠原代肝細胞和其他細胞,利用Real-time RT-PCR和Western blot法鑒定腺相關病毒AAV8-TBG-FOXA2的特異性。3、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組化法檢測FOXA2組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達變化。4、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學變化,并使用軟件進行膠原定量。5、利用羥脯氨酸試劑盒檢測各組小鼠肝臟中羥脯氨酸含量。6、利用Real-time RT-PCR和免疫組織化學法法檢測各組小鼠肝組織炎癥指標IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達變化。四、敲除肝細胞FOXA2表達對肝纖維化的影響1、通過對FOXA2lox P小鼠進行雜交、繁殖并鑒定出純合子FOXA2lox P/lox P小鼠,利用AAV-TBG-Cre特異性敲除肝細胞FOXA2,并進行CCl4造模。2、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫組化法檢測FOXA2敲除組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達變化。3、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學變化,并利用軟件進行膠原定量。4、利用羥脯氨酸試劑盒檢測各組小鼠肝臟中羥脯氨酸含量。五、上調HSCs中FOXA2表達對肝纖維化的作用1、通過慢病毒載體p LVX-GFAP-IRES-Zs Green構建可特異性上調星狀細胞的FOXA2過表達質粒p LVX-GFAP-FOXA2,包裝為慢病毒并濃縮純化后,通過尾靜脈注射至正常小鼠,一周后注射CCl4復制肝纖維化模型。2、分離已注射慢病毒LVX-GFAP-FOXA2的正常小鼠的原代肝細胞和HSCs,利用Real-time RT-PCR法鑒定慢病毒LVX-GFAP-FOXA2的特異性。3、利用Real-time RT-PCR、Western blot和免疫熒光法檢測FOXA2組小鼠與對照組中FOXA2、Collagen I和α-SMA的表達變化。4、使用HE和天狼星紅染色法評估各組小鼠肝臟病理學變化。六、上調肝細胞FOXA2表達對CCl4模型小鼠肝細胞表達譜的影響1、利用可特異性上調肝細胞FOXA2的腺相關病毒AAV8-TBG-FOXA2經尾靜脈注射至CCl4模型小鼠,分離小鼠原代肝細胞后抽提細胞總RNA,鑒定后進行基因芯片雜交實驗。2、利用DAVID Online Tools Suite網站工具,查詢The Gene Ontology(GO)、KEGG、BIOCARTA、BBID等數據庫,獲取基因功能分類信息及歸屬信號轉導通路信息。七、統(tǒng)計學處理 數據以X±SD表示,用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。P0.05有顯著差異,P0.01有非常顯著差異�！狙芯拷Y果】一、FOXA2表達與肝纖維化進程成負相關1、免疫組織化學結果顯示,人肝硬化組織較正常肝組織中FOXA2表達明顯下降(P0.01);在CCl4模型小鼠肝纖維化進展過程中,肝臟FOXA2表達逐漸下降。2、Real-time RT-PCR和Western blot結果提示:CCl4模型小鼠肝組織中FOXA2表達較正常小鼠明顯下降,且肝細胞FOXA2表達較正常小鼠顯著下降(P0.01),而HSCs中FOXA2表達較正常小鼠顯著升高(P0.01)。二、非特異性上調肝臟FOXA2可改善肝纖維化1、分離小鼠原代肝細胞,體外經LV-FOXA2感染后,Real-time RT-PCR和Western blot結果提示FOXA2表達顯著升高,表明慢病毒構建成功。2、在小鼠CCl4模型中,上調肝臟FOXA2表達對小鼠體重無明顯影響(22.782±0.6585 vs 22.290±1.2478,P0.05),但可以顯著提高小鼠肝重(1.350±0.2090vs 1.894±0.3868,P0.05)和肝重體重比(0.059±0.0095 vs 0.084±0.0134,P0.01)。3、在小鼠CCl4模型中,非特異性上調肝臟FOXA2表達可降低小鼠肝臟Collagen I和α-SMA的表達。4、天狼星紅染色結果提示:上調肝臟FOXA2可減少肝臟膠原沉積(P0.01)。5、羥脯氨酸試劑盒檢測結果提示:非特異性過表達肝臟FOXA2可減少肝臟羥脯氨酸含量(376.810±47.5108 vs 249.926±42.9257,P0.01)。6、Real-time RT-PCR結果提示:上調肝臟FOXA2表達可明顯減少TGF-β1的表達,而IL-6和TNF-α表達無明顯差異。三、特異性上調肝細胞FOXA2可改善肝纖維化1、Real-time RT-PCR和Western blot結果提示:AAV8-TBG-FOXA2可提高小鼠原代肝細胞FOXA2表達,對其他細胞無明顯影響。2、在小鼠CCl4模型中,特異性上調肝細胞FOXA2可顯著提高小鼠體重(20.828±0.9264 vs 22.647±0.5900,P0.01)、肝重(1.072±0.0987 vs 1.382±0.1724,P0.01)和肝重體重比(0.051±0.0035 vs 0.061±0.0080,P0.05)。3、Real-time RT-PCR和Western blot結果提示:特異性上調CCl4模型小鼠肝細胞FOXA2表達,可減少肝臟Collagen I和α-SMA的表達。4、天狼星紅染色結果提示:上調肝細胞FOXA2表達可顯著減少CCl4模型小鼠肝臟膠原沉積(Control組vs FOXA2組=1.832±0.3559 vs 1.126±0.2511,P0.001)。5、羥脯氨酸檢測結果提示:上調肝細胞FOXA2表達可明顯減少CCl4模型小鼠肝臟羥脯氨酸含量(Control組vs FOXA2組=547.800±85.8522 vs 354.125±155.384,P0.05)。6、Real-time RT-PCR和免疫組織化學結果提示:上調肝細胞FOXA2表達可明顯減少IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達。四、特異性敲除肝細胞FOXA2可促進肝纖維化1、在小鼠CCl4模型中,特異性敲除肝細胞FOXA2表達可減輕小鼠體重(25.610±2.1738 vs 22.391±3.2161),但無統(tǒng)計學差異(P=0.07);可以顯著減少小鼠肝重(1.587±0.3028 vs 1.182±0.2307,P0.05)和肝重體重比(0.061±0.0068 vs0.053±0.0055,P0.05)。2、Real-time RT-PCR結果提示:FOXA2H-KO+CCl4組在m RNA水平較對照組表達降低約88%(P0.01),Collagen I表達升高1.97倍(P0.01),α-SMA表達升高3.65倍(P0.01);Western blot結果提示:在蛋白水平可見FOXA2H-KO+CCl4組中FOXA2表達水平明顯下降,而Collagen I及α-SMA表達顯著升高。3、HE染色結果顯示:FOXA2H-KO+CCl4組結締組織條索較FOXA2lox P/lox P+CCl4組明顯增加;天狼星紅染色顯示:FOXA2H-KO+CCl4組膠原沉積較FOXA2lox P/lox P+CCl4組明顯增多(P0.01)。4、免疫組織化學法結果顯示:FOXA2H-KO+CCl4組肝組織基本無FOXA2表達;FOXA2H-KO+CCl4組α-SMA表達較FOXA2lox P/lox P+CCl4組明顯增加。5、羥脯氨酸含量分析結果顯示:FOXA2lox P/lox P+CCl4組vs FOXA2H-KO+CCl4組=126.634±19.6342 vs 185.516±28.7116(P0.01)。五、特異性上調星狀細胞FOXA2對肝纖維化無影響1、Real-time RT-PCR結果提示:慢病毒LVX-GFAP-FOXA2可上調HSCs中FOXA2表達,對肝細胞FOXA2表達影響無統(tǒng)計學差異,且對正常小鼠HSCs中α-SMA表達無明顯影響。2、在CCl4模型小鼠中,上調HSCs的FOXA2表達對小鼠體重、肝重及肝重體重比影響無統(tǒng)計學差異(P0.05)。3、Real-time RT-PCR和Western blot結果提示:上調HSCs中FOXA2表達可促進CCl4模型小鼠肝臟Collagen I和α-SMA表達,但無統(tǒng)計學差異(P0.05)。4、天狼星紅染色和HE染色結果提示:特異性上調HSCs中FOXA2對CCl4模型小鼠肝臟病理學無明顯影響。5、免疫熒光結果提示:上調HSCs中FOXA2表達對CCl4模型小鼠肝臟α-SMA表達無明顯影響。六、上調肝細胞FOXA2表達影響CCl4模型小鼠肝細胞基因表達1、瓊脂糖凝膠電泳結果提示送檢樣品質量合格。2、通過對基因芯片結果進行篩選,在control組vs Normal組的差異基因中,上調的基因3219個,下調基因713個;FOXA2組vs control組的差異基因中,上調基因282個,下調基因279個。3、通過KEGG分析,與肝纖維化相關的通路包括:MAPK信號通路(15個差異基因)、PI3K-AKT信號通路(7個差異基因)、細胞粘附分子(7個差異基因)、凋亡(5個差異基因)、p53信號通路(4個差異基因)、NF-κB信號通路(4個差異基因)、VEGF信號通路(2個差異基因)、TNF信號通路(2個差異基因)、TGFβ信號通路(2個差異基因)、Erb B信號通路(2個差異基因)、Hedgehog信號通路(1個差異基因),JAK-STAT信號通路(1個差異基因)�！窘Y論】1、FOXA2在肝纖維化組織及肝細胞中表達下調,而在HSCs中表達上調。2、過表達肝臟FOXA2可改善小鼠肝纖維化。3、特異性敲除肝細胞FOXA2可加重小鼠肝纖維化,而特異性上調肝細胞FOXA2表達可顯著減輕肝纖維化。但上調HSCs中FOXA2表達對肝纖維化無明顯作用。4、肝細胞FOXA2表達水平可影響肝纖維化進程,肝細胞是治療肝纖維化的重要靶點。
【關鍵詞】：叉頭樣轉錄因子A2(Forkhead box transcription factor A2 FOXA2) 肝纖維化(liver fibrosis) 肝細胞(hepatocyte)
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R575.2
【目錄】：

• 摘要6-12
• Abstract12-20
• 縮略詞表20-21
• 前言21-23
• 第一部分 FOXA2在肝纖維化組織中的表達變化23-37
• 材料與方法24-32
• 一、材料與試劑24-25
• 二、方法25-32
• 結果32-36
• 一、FOXA2蛋白在人肝硬化組織中表達下調32-33
• 二、FOXA2基因在小鼠CCl4模型肝組織中表達下調33-34
• 三、FOXA2基因在CCl4模型小鼠肝細胞表達下調，，在HSCs表達上調34-36
• 討論36-37
• 第二部分 調控FOXA2表達對肝纖維化的作用37-80
• 材料與方法38-55
• 一、材料與試劑38-40
• 二、方法40-55
• 結果55-77
• 一、非特異性上調FOXA2表達可改善肝纖維化55-61
• 二、特異性過表達肝細胞FOXA2可改善肝纖維化61-67
• 三、特異性敲除肝細胞FOXA2可加重肝纖維化67-71
• 四、特異性上調HSCs FOXA2對肝纖維化影響不明顯71-77
• 討論77-80
• 第三部分 FOXA2對CCl4模型小鼠肝細胞基因表達譜的影響80-96
• 材料和方法81-84
• 一、材料81-82
• 二、方法82-84
• 結果84-94
• 一、樣品質檢84-85
• 二、調控肝細胞FOXA2表達可改變肝細胞基因表達譜85-94
• 討論94-96
• 全文結論96-97
• 參考文獻97-101
• 綜述101-118
• References109-118
• 在讀博士期間發(fā)表論文118-119
• 致謝119

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