本文關鍵詞：大黃結腸靶向微丸的研制及對潰瘍性結腸炎大鼠的藥效學研究

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【摘要】：口服結腸靶向給藥系統(tǒng)(oral colon-targeted targeting drug delivery system,OCTDDS)是一類通過口服藥物達到在結腸定位釋放的新型給藥系統(tǒng),因其具有增加結腸局部藥物濃度、減少服藥次數(shù)、提高藥物穩(wěn)定性、減少不良反應等優(yōu)點,受到廣泛的關注和研究。根據(jù)不同釋藥原理,OCTDDS可分為p H依賴型、時間依賴型、酶依賴型、壓力控制型和聯(lián)合應用型。近年來,人們多關注于聯(lián)合應用型OCTDDS的研究,以達到更好的結腸定位釋放的效果。海藻酸鈉、殼聚糖、果膠等天然多糖在人體胃液、小腸液中不降解,而能夠特異性的被結腸細菌產(chǎn)生的酶所降解,故可用作結腸靶向給藥系統(tǒng)的材料。潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)作為一種臨床常見的炎癥性腸道疾病,已被越來越多的人所了解和關注,其病因復雜,病程長,易復發(fā),不僅并發(fā)癥多,癌變率也相對較高,已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。由于UC病灶主要在結腸,而乙狀結腸最為常見,普通的口服制劑很難完好到達病灶部位,即使能夠到達其藥量也所剩無幾,很難達到治療目的。而中藥治療UC多為灌腸和栓劑給藥,長期以往,多數(shù)患者很不易接受和依從。本課題的目的是研究一種口服制劑,使得藥物能夠到達結腸后緩慢釋放,既能達到結腸靶向釋放,又可以在結腸緩釋釋放,用于UC的治療。大黃藥用歷史悠久,其中多種成分具有抑菌抗炎的作用,可保護胃腸道黏膜,抗胃腸道黏膜損傷。有研究表明,大黃多糖對大鼠應激性胃潰瘍有明顯保護作用,對潰瘍性結腸炎也有良好治療作用;大黃蒽醌可通過改善腸道微循環(huán)、抑制機體炎癥反應和腸粘膜上皮細胞損傷來修復腸道黏膜的損傷。本課題將大黃作為模型藥物,制備大黃結腸靶向微丸,結合體內(nèi)外釋放度考察以及對UC模型大鼠預保護作用的觀察,評價該制劑的結腸靶向性。1大黃結腸靶向微丸釋藥影響因素的考察及處方優(yōu)化采用滴制法制備丸芯,以微丸的大小、形態(tài)和外觀為依據(jù),篩選合適的滴距、針頭、攪拌速率和輔料比;以載藥量、包封率和釋放度為指標,考察海藻酸鈉-果膠溶液濃度、殼聚糖溶液濃度、Ca Cl2溶液濃度、殼聚糖-Ca Cl2溶液p H和投藥量對微丸制備工藝及釋藥性能的影響,并通過正交試驗對丸芯處方進行優(yōu)化。以丸芯包衣后的釋藥性能為評價指標,進行包衣增重的篩選,最終得到能夠在結腸釋放藥物的大黃微丸。采用7號針頭、8 cm滴距、200 r·min-1的攪拌速率和1:7的輔料比(果膠:海藻酸鈉)滴制丸芯,以2%的海藻酸鈉-果膠溶液,0.7%的殼聚糖溶液,1%的Ca Cl2溶液,p H 6.0的殼聚糖-Ca Cl2溶液,投藥量4:1(大黃:輔料)的制備工藝制備丸芯,腸溶包衣增重30%,得包衣微丸。該微丸在人工胃液2 h和小腸液3 h的累積釋放度分別為2.01%和8.72%,在人工結腸液中4 h累積釋放度為92.58%。確定了大黃結腸靶向微丸的制劑處方,初步實現(xiàn)了結腸靶向釋放的效果。2大黃結腸靶向微丸在大鼠胃腸道內(nèi)的分布和釋放將大黃結腸靶向微丸通過自制大鼠開口器灌胃給藥,分別于給藥后不同時間點將大鼠處死,剖取胃腸道,觀察微丸外觀性狀并計數(shù),計算給藥后不同時間點微丸在大鼠各胃腸道內(nèi)的分布率;采用HPLC法分別測定剩余微丸中的蘆薈大黃素、大黃素和大黃酚的含量和大鼠各胃腸道組織及內(nèi)容物中大黃素的含量,計算累積釋放度,并繪制藥物在各胃腸道中的藥-時曲線,評價其釋藥特性。微丸能完整地運動至大鼠結腸,具有明顯遲釋效應,給藥10~12 h后結腸分布率可達最高,為52.7%;藥物于8~16 h在盲腸和結腸具有較高濃度,藥物釋放可維持至24 h,最終釋藥量可達88.99%。所制大黃結腸靶向微丸具有較好的結腸定位釋藥特性。3大鼠潰瘍性結腸炎模型的構建及大黃結腸靶向微丸的干預作用Wistar大鼠采用VA唑酮建立UC模型,造模前隨機分為預保護組(200 mg·kg-1,140 mg·kg-1和80 mg·kg-1),正常組和模型組,每組各6只,雌雄各半,預保護組在造模前3天開始灌胃微丸,連續(xù)給藥8天。給藥后d 4,預保護組和模型組大鼠背部皮膚涂抹VA唑酮致敏2 d,正常組大鼠涂抹生理鹽水對照,間隔2 d。除正常組外,其余大鼠均于d 8以VA唑酮灌腸造模;所有大鼠于d 9處死,剖腹取結腸,稱量結腸濕質(zhì)量,觀察結腸損傷情況,計算結腸濕質(zhì)量指數(shù)并對大鼠結腸病變進行評分。大黃結腸靶向微丸140 mg·kg-1劑量組的結腸濕質(zhì)量指數(shù)(P0.05)和結腸病變?nèi)庋墼u分(P0.01)與模型組有顯著性差異,該劑量的大黃結腸靶向微丸可明顯改善UC大鼠結腸組織的病理損傷。大黃結腸靶向微丸對UC大鼠具有一定預保護作用。
【關鍵詞】：大黃 結腸靶向微丸 海藻酸鈉 果膠 殼聚糖 體內(nèi)外釋放 分布 潰瘍性結腸炎
【學位授予單位】：河北北方學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R574.62
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 縮略詞表12-13
• 前言13-15
• 材料與方法15-28
• 結果28-34
• 附圖34-43
• 附表43-51
• 討論51-58
• 結論58-59
• 參考文獻59-64
• 綜述 口服結腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進展及應用前景64-87
• 參考文獻80-87
• 致謝87-88
• 個人簡歷88

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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本文編號：525966