Toll樣受體作為一種重要的模式識別受體，能夠識別病源微生物的結(jié)構(gòu)組分和代謝產(chǎn)物。Toll樣受體不僅在抗感染免疫中發(fā)揮重要作用，而且也參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。肝臟是機(jī)體最大的解毒器官，長期接觸來自腸道的病原體成分。大量證據(jù)表明，病源微生物和Toll樣受體與肝臟疾病進(jìn)程有密切關(guān)系，但是Toll樣受體及其下游信號影響肝臟疾病進(jìn)程的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。本課題旨在利用小鼠肝臟損傷模型進(jìn)一步探討Toll樣受體影響肝損傷發(fā)生發(fā)展的機(jī)制：一方面，我們發(fā)現(xiàn)TLR3信號可以通過下調(diào)巨噬細(xì)胞上TLR4表達(dá)，從而減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的小鼠爆發(fā)性肝損傷：另一方面，CpG-TLR9信號能特異性募集和活化肝臟NKT細(xì)胞，并加重Con A誘發(fā)的小鼠急性肝損傷。 實(shí)驗(yàn)過程中，我們采用賴氏法檢測血清轉(zhuǎn)氨酶水平、ELISA方法檢測細(xì)胞因子水平，組織染色方法觀察肝臟病理學(xué)變化，利用以上指標(biāo)綜合評估肝臟損傷程度；通過抗體清除、細(xì)胞轉(zhuǎn)輸、細(xì)胞純化和殺傷實(shí)驗(yàn)，研究特定淋巴細(xì)胞群體在肝臟損傷過程中的作用；采用流式細(xì)胞術(shù)測定巴細(xì)胞亞群的表型和受體分子的表達(dá)，并對其活化狀態(tài)和細(xì)胞因子分泌功能進(jìn)行分析；用Western blotting...

【文章頁數(shù)】：106 頁

【學(xué)位級別】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
第一部分 綜述Toll樣受體與肝臟疾病
    一 Toll樣受體
        1.Toll樣受體家族
        2.Toll樣受體的信號傳導(dǎo)
        3.Toll樣受體信號途徑的調(diào)節(jié)
    二 肝臟是人體重要的天然免疫器官
        1.肝臟是天然免疫功能優(yōu)勢的免疫器官
        2.肝臟Toll樣受體的表達(dá)和信號傳導(dǎo)
    三 肝臟疾病中的Toll樣受體信號
        1.酒精肝
        2.非酒精性脂肪肝
        3.肝臟纖維化
        4.病毒性肝炎
        5.內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷
        6.肝臟缺血再灌注導(dǎo)致的肝損傷
        7.肝切除后的肝臟再生
        8.微生物感染引發(fā)的肝損傷
        9.自身免疫性肝病
    四 總結(jié)
    五 參考文獻(xiàn)
第二部分 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    第一節(jié) TLR3配基下調(diào)巨噬細(xì)胞TLR4表達(dá)并抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝損傷
        一 材料和方法
        二 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            1.PolyI:C預(yù)刺激減輕LPS/D-GalN聯(lián)合注射引發(fā)的肝臟損傷
            2.PolyI:C直接作用于小鼠的巨噬細(xì)胞
            3.PolyI:C下調(diào)巨噬細(xì)胞TLR4的表達(dá)
            4.TLR3和TLR4信號通路在胞內(nèi)有相互作用
        三 討論
    第二節(jié) TLR9配基募集和活化肝臟NKT細(xì)胞并加重Con A誘導(dǎo)的肝炎
        一 材料和方法
        二 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            1.肝臟各淋巴細(xì)胞亞群TLR9的表達(dá)情況
            2.CpG ODN刺激增加肝臟NKT細(xì)胞數(shù)目
            3.CpG ODN增強(qiáng)小鼠肝臟NKT細(xì)胞的功能
            4.巨噬細(xì)胞在CpG ODN對肝臟NKT細(xì)胞的作用過程中發(fā)揮重要作用
            5.CpG ODN預(yù)處理加重Con A誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷
        三 討論
總結(jié)
參考文獻(xiàn)
致謝
附錄
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
攻讀學(xué)位期間參加的學(xué)術(shù)會議
攻讀學(xué)位期間獲得的獎勵
附



本文編號：3808384