背景與目的高間接膽紅素血癥是一種常見的臨床現象,影響了全球5%-10%的人口,然而,其遺傳學機制尚未明確。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（Uridine diphosphate glucuronyltransferase 1A1,UGT1A1）是肝細胞中唯一參與膽紅素葡萄糖醛酸化的酶,UGT1A1基因突變可降低酶的活性,引起膽紅素葡萄糖醛酸化不足,從而增加血清膽紅素水平。既往研究主要集中在UGT1A1基因單位點突變對高間接膽紅素血癥的影響,尚缺乏UGT1A1基因突變對高間接膽紅素血癥影響的全面認識。本研究以UGT1A1基因測序為基礎,從UGT1A1基因單位點突變與復合雜合突變的角度出發(fā),探討Gilbert綜合征及Crigler-Najjar綜合征等高間接膽紅素血癥的遺傳學基礎,為高間接膽紅素血癥的基因診斷提供理論依據。非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是世界范圍內最常見的肝臟疾病。既往研究提示氧化應激在NAFLD的發(fā)生與發(fā)展過程中均發(fā)揮著重要作用。膽紅素作為強大的內源性抗氧化劑,可通過對抗氧化應激損傷,從而降低氧化應激... 

【文章來源】：蘭州大學甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數】：100 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

UGT1A1基因新發(fā)現突變位點1、X27受試者啟動子區(qū)域前3174位點G堿基轉變?yōu)門堿基：屬于啟動子區(qū)域雜合突變；2、X56受試者2號內含子區(qū)域內，3號外顯子前

圖 1-2 UGT1A1 基因單突變位點對總膽紅素水平的影響 為 8 種 UGT1A1 位點基因型對TB 水平影響，其中 A(TA)6/7TAA, c.211G>A 與 c.-3275T>G 位點有野生型、雜合型及純合性 3 種基因型，而其他 5 種突變(c.686C>A, c.1091C>T, c.1456T>G, IVS2+15T>C, IVS2-82T>C)均只有野生型與雜合型兩個基因型。*表示的是兩組間比較 P 值，其中“*”表示 P 值＜0.05；“**”表示 P 值＜0.01。1.3.8 UGT1A1 基因型對血清 TB 水平的影響為進一步分析 UGT1A1 基因突變對血清 TB 水平的影響，基于 UGT1A1 基因單倍型組合，將研究人群分為 14 種基因型，即：1/1(51;24.1%)；1/2(32;15.1%)；1/3(33; 15.6%)；1/4(23; 10.8%)；1/5(7; 3.3%)；2/2(14; 6.6%)；2/3(17; 8.0%)；2/4(136.1%)；2/5(5; 2.4%)；3/3(2; 0.9%)；3/4(9; 4.2%)；3/5 (2; 0.9%)；4/4(2; 0.9%)；4/5(20.9%)，覆蓋了 100%的 212 例受試者。總體而言，除 4/4 和 3/5 基因型外，純合或復合雜合突變組（單倍型 2,3 或 4 的組合）的 TB 水平最高，其次是雜合突變組，最后是野生型組。此外，只有純合或復合雜合突變組（2/2, 2/3, 2/5, 3/3, 3/和 4/5）的總膽紅素水平超過 1.23 (17.1umol/L)，提示 UGT1A1 基因突變間疊加性劑量作用可能是高膽紅素血癥的基因基礎。

學博士學位論文 高間接膽紅素血癥的 UGT1A1 基因分析及與 NAFLD 的相關因型更能反映 c.-3275T>G 突變對總膽紅素水平的影響，且這一結果與歸分析的結果是一致的，進一步證實該位點不是高膽紅素血癥的獨立外，盡管 c.-3275T>G 突變（單倍型 4）不是影響 TB 水平的獨立危險因突變位點與其他位點的復合仍顯示出強大的疊加性劑量效應。例如，膽紅素水平顯著高于 3/1 組（P=0.049）。這意味著 c.-3275T>G 突變)6/7TAA 突變的輔助因素來增加血清 TB 水平，也進一步詮釋了 c.-32點基因型與基因型對 TB 水平影響結果不同的基因學基礎。此外，>A 這個位點而言，單位點研究提示其雜合型與純合型之間總膽紅素差異，考慮到單位點分析的雜合型是混合了 1/2，2/3,2/4,2/5 等 4 種基3,2/4,2/5 與純合性(2/2)之間總膽紅素水平并無顯著性差異(P<0.05)， c.211G>A 單位點雜合基因型與純合基因型之間總膽紅素水平無顯著。通過 c.-3275T>G 與 211G>A 的基因型分析，能清晰的反應上述 U位點對總膽紅素水平的影響，進一步凸顯了基因型分析在高膽紅素血大優(yōu)勢。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications[J]. Eva Sticova,Milan Jirsa.  World Journal of Gastroenterology. 2013(38)



本文編號：3438987