肝硬化是慢性肝病進(jìn)展遷延過程中的中間階段,由于疾病早期肝臟代償功能較強(qiáng)可不出現(xiàn)明顯癥狀,疾病后期由于肝臟失代償可表現(xiàn)為肝功能損害和門脈高壓,并有多系統(tǒng)受累。已有研究表明肝硬化存在嚴(yán)重腸道菌群失衡,且和疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。腸道細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥等引起的肝硬化病情進(jìn)一步加重及其他并發(fā)癥是患者病死的主要直接原因。小腸細(xì)菌過度生長是肝硬化患者發(fā)生腸道細(xì)菌移位的關(guān)鍵因素。然而目前對(duì)肝硬化患者腸道微生態(tài)研究樣本主要是糞便,對(duì)小腸菌群的結(jié)構(gòu)和功能尚不明確。研究表明改善腸道微生態(tài)失衡能改善肝功能,降低肝病重癥化的發(fā)病率和死亡率。但腸道菌群和肝硬化疾病進(jìn)展的因果關(guān)系尚不明確,且不同益生菌菌株間生理功能差異巨大,缺乏特異性減緩肝纖維化的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。因此本研究擬通過高通量測(cè)序的方法解析肝硬化十二指腸菌群結(jié)構(gòu),識(shí)別與肝硬化疾病進(jìn)展密切相關(guān)的標(biāo)志性菌群,然后通過比較分析五種益生菌菌株對(duì)肝硬化發(fā)生發(fā)展中的作用,篩選出對(duì)肝硬化有顯著防治效果的菌株,并揭示其潛在的作用機(jī)制。方法:本研究分兩部分進(jìn)行,首先以乙肝肝硬化患者、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者及健康對(duì)照個(gè)體為研究對(duì)象,利用細(xì)菌16s rRNA高通量測(cè)序... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：134 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

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致謝
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英文摘要
縮寫、符號(hào)及術(shù)語表
緒論
第一部分 肝硬化患者十二指腸菌群結(jié)構(gòu)多樣性研究
    1 前言
    2 材料和方法
        2.1 研究對(duì)象
        2.2 樣品采集和DNA提取
        2.3 16s rRNA V1-V3區(qū)擴(kuò)增和PCR產(chǎn)物純化
        2.4 高通量測(cè)序和生物信息學(xué)分析
        2.5 統(tǒng)計(jì)方法
    3 研究結(jié)果
        3.1 入組患者一般情況統(tǒng)計(jì)
        3.2 多樣性分析
        3.3 主成分分析
        3.4 序列分析比較
        3.5 功能基因預(yù)測(cè)比較
        3.6 基于PLS-DA分析挖掘肝硬化小腸主要差異菌
        3.7 慢乙肝肝硬化和原發(fā)性膽汁性膽管炎十二指腸菌群差異比較
        3.8 臨床因素影響下十二指腸菌群差異分析
    4 討論
    5 結(jié)論
第二部分 益生菌減緩肝硬化大鼠肝纖維化進(jìn)程的機(jī)制研究
    1 前言
    2 材料和方法
        2.1 材料
        2.2 方法
    3 研究結(jié)果
        3.1 益生菌LI01和LI05延長肝硬化大鼠生存時(shí)間
        3.2 益生菌LI01和LI05保護(hù)肝硬化大鼠體重減輕延緩腹水形成
        3.3 益生菌LI01和LI05減少肝損傷保護(hù)肝功能
        3.4 益生菌LI01和LI05改善肝硬化大鼠肝纖維化進(jìn)程
        3.5 益生菌LI01和LI05下調(diào)肝臟促肝纖維化因子和炎癥細(xì)胞因子表達(dá)
        3.6 益生菌LI01和LI05降低肝硬化大鼠血清炎癥細(xì)胞因子和趨化因子水平
        3.7 益生菌LI01和LI05減少血漿內(nèi)毒素水平和調(diào)控TLR樣家族受體基因表達(dá)
        3.8 益生菌LI01和LI05顯著降低腸道細(xì)菌移位
        3.9 益生菌LI01和LI05改善腸道粘膜屏障功能和保護(hù)腸道顯微結(jié)構(gòu)
        3.10 益生菌LI0I和LI05改善腸道菌群結(jié)構(gòu)維持微生態(tài)平衡
        3.11 腸道核心菌群調(diào)控肝纖維化進(jìn)展和炎癥因子水平關(guān)鍵指標(biāo)相關(guān)性研究
    4 討論
    5 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
個(gè)人簡(jiǎn)歷


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Intestinal barrier dysfunction in cirrhosis: Current concepts in pathophysiology and clinical implications[J]. Georgios I Tsiaoussis,Stelios F Assimakopoulos,Athanassios C Tsamandas,Christos K Triantos,Konstantinos C Thomopoulos.  World Journal of Hepatology. 2015(17)
[2]Probiotics in hepatology[J]. Jan Lata,Jana Jurankova,Marcela Kopacova,Petr Vitek.  World Journal of Gastroenterology. 2011(24)
[3]Small intestinal bacterial overgrowth syndrome[J]. Jan Bures,Jiri Cyrany,Darina Kohoutova,Miroslav Frstl,Stanislav Rejchrt,Jaroslav Kvetina,Viktor Vorisek,Marcela Kopacova.  World Journal of Gastroenterology. 2010(24)



本文編號(hào)：3033584