人類感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）后臨床結局不同，其原因之一可能與宿主遺傳因素密切相關。T細胞介導的免疫反應在HBV感染的病毒清除和發(fā)病機制中起主導作用，人類白細胞抗原（Human leucocyte antigen，HLA）可能參與免疫應答的遺傳控制，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α與HBV病毒清除以及宿主對病毒的免疫反應過程有關。本研究應用病例對照研究方法，在中國北方漢族人群中選取207例慢性乙型肝炎患者、212例無癥狀HBV長期攜帶者（HBV攜帶者）和148例HBV自限性感染者作為研究對象，采用限制性片段長度多態(tài)性和序列特異引物法檢測其TNF-α-238G／A、HLA-DRB1和HLA-DQA1的基因多態(tài)性，分析遺傳因素與環(huán)境因素的交互作用，以探討其與HBV感染結局的關系。主要結果如下： 1、TNF-α-238GG基因型的頻率在慢性乙型肝炎、HBV攜帶和HBV自限性感染組的頻率分別為98.07％、91.98％和93.24％，G等位基因的頻率分別為99.03％、95.99％和96.62％。等位基因G的頻率在... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數】：139 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
英文縮略語表
中文摘要
英文摘要
前言
研究目的和設計
    一、研究目的
    二、研究設計
研究對象、方法及內容
    一、研究對象
        （一） 診斷標準
        （二） 入選標準
        （三） 排除標準
    二、研究方法及內容
        （一） 現(xiàn)場調查研究方法
        （二） 實驗室研究方法
    三、質量控制
        （一） 問卷設計
        （二） 問卷調查
        （三） 實驗室檢測
        （四） 資料錄入
    四、資料分析
研究結果
    第一部分 TNF-α-238G／A、HLA-DRB1及HLA-DQA1基因多態(tài)性與HBV感染不同臨床結局的關聯(lián)研究
        一、研究人群的一般情況
        二、TNF-α基因啟動子區(qū)-238G／A等位基因及基因型頻率在三組研究對象中的分布
        三、HLA-DRB1等位基因頻率在三組研究對象中的分布
        四、HLA-DQA1等位基因頻率在三組研究對象中的分布
        五、連鎖不平衡分析
        六、TNF-α-238、HLA-DRB1和HLA-DQA1單體型頻率在三組研究人群中的分布
            （一） TNF-α-238和HLA-DRB1單體型頻率組間分布
            （二） TNF-α-238和HLA-DQA1單體型頻率組間分布
            （三） HLA-DRB1和HLA-DQA1單體型頻率組間分布
            （四） TNF-α-238、HLA-DRB1和HLA-DQA1單體型頻率組間分布
        七、基因間的交互作用分析
        八、TNF-α-238、HLA-Ⅱ類部分基因與HBV感染不同臨床表型（結局）間關聯(lián)分析
            （一） 以基因型為基礎的分析
            （二） HLA-DQA1位點基因型與HBV感染臨床表型（結局）的關聯(lián)分析結果
            （三） HLA-DRB1、HLA-DQA1等位基因組合分析
        九、基因多態(tài)性與HBV感染結局關聯(lián)的多元logistic回歸分析
            （一） 引入三位點有顯著意義的等位基因及年齡性別變量建立模型Ⅰ
            （二） 在模型Ⅰ的基礎上引入吸煙、飲酒變量建立模型Ⅱ
        十、歸因危險度分析
            （一） 慢性乙型肝炎組和HBV攜帶組
            （二） HBV攜帶組和HBV自限性感染組
            （三） 慢性乙型肝炎組和HBV自限性感染組
    第二部分 乙型肝炎病毒感染結局的遺傳與環(huán)境交互作用分析
        一、吸煙、飲酒對HBV感染結局的單因素分析
            （一） 吸煙對HBV感染結局的單因素分析
            （二） 飲酒對HBV感染結局的單因素分析
        二、基因-環(huán)境交互作用的單純病例研究設計分析
            （一） 慢性乙型肝炎組TNF-α-238、HLA-DRB1和HLA-DQA1與吸煙之間的交互作用
            （二） 慢性乙型肝炎組TNF-α-238、HLA-DRB1和HLA-DQA1與飲酒之間的交互作用
        三、病例對照研究設計分析慢性乙型肝炎組和HBV自限性感染組基因與環(huán)境因素之間的交互作用
        四、傳統(tǒng)病例對照研究設計與單純病例研究設計在交互分析作用中的比較
討論
    一、關于資料的來源和研究設計
        （一） 資料來源的可靠性
        （二） 研究設計及結果分析
    二、HBV感染的免疫學發(fā)病機制
    三、關于HLA-Ⅱ類基因與HBV感染結局的關系
    四、關于TNF-α基因多態(tài)性與HBV感染結局的關系
    五、關于連鎖不平衡分析、單體型與HBV感染不同結局的研究
    六、組合分析及風險性評估在HBV感染不同結局研究中的應用
    七、關于吸煙、飲酒與HBV感染結局的關系
    八、關于遺傳、環(huán)境因素交互作用與HBV感染結局的關系
    九、本次研究中存在的問題
        （一） 研究對象的選擇
        （二） 樣本量問題
        （三） 回憶偏倚
        （四） 單體型分析局限
小結與結論
參考文獻
綜述一：HLA復合體與HBV感染不同結局的關系
綜述二：腫瘤壞死因子（TNF）α啟動子區(qū)多態(tài)性與乙型肝炎病毒（HBV）感染
附錄
    附錄一：研究結果附表
        一、HLA-DRB1等位基因及基因型頻率分布
        二、HLA-DQA1等位基因及基因型頻率分布
        三、TNF-α-238、HLA-DRB1和HLA-DQA1之間的單體型頻率與臨床表型關系
            （一） TNF-α-238和HLA-DRB1單體型頻率
            （二） TNF-α-238和HLA-DQA1單體型頻率
            （三） HLA-DRB1和HLA-DQA1單體型頻率
            （四） TNF-α-238、HLA-DRB1和HLA-DQA1單體型頻率
        四、TNF-α-238基因型分層組間單體型頻率
            （一） 慢性乙型肝炎組和HBV攜帶組按TNF-α-238基因型分層單體型頻率
            （二） HBV攜帶組和HBV自限性感染組按TNF-α-238基因型分層單體型頻率
            （三） 慢性乙型肝炎組和HBV自限性感染組按TNF-α-238基因型分層單體型頻率
        五、TNF-α-238基因型分層單體型比較
            （一） 慢性乙型肝炎組和HBV攜帶組按TNF-α-238基因型分層單體型比較
            （二） HBV攜帶組和HBV自限性感染組按TNF-α-238基因型分層單體型比較
            （三） 慢性乙型肝炎病人組和HBV自限性感染組按TNF-α-238基因型分層單體型比較
    附錄二：流行病學調查問卷
    附錄三：HLA基因圖譜
致謝
個人簡歷



本文編號：2981766