乙型肝炎是肝硬化主要病因，我國乙肝患者及乙肝病毒感染者眾多，每年新發(fā)肝硬化者超過百萬。門脈高壓（portal hypertension, PH）是肝硬化失代償期患者典型的臨床表現(xiàn)，是肝硬化多種并發(fā)癥發(fā)生的根源及主要致死原因。對PH進(jìn)行積極有效防治是改善患者預(yù)后及降低病死率的關(guān)鍵。血紅素氧合酶（heme oxygense, HO）/一氧化碳（carbon monoxide, CO）系統(tǒng)在肝硬化中晚期可加重PH程度，促多組織器官的進(jìn)行性病變，加速肝硬化進(jìn)程，我們曾通過肝硬化PH大鼠研究模型得到了證實。但目前對HO/CO系統(tǒng)在肝硬化PH時期作用臨床研究較少，我們曾發(fā)現(xiàn)肝硬化PH患者血中可反映HO/CO系統(tǒng)水平的碳氧血紅蛋白指標(biāo)升高，本研究擬通過臨床前瞻性研究進(jìn)一步揭示該系統(tǒng)對PH患者伴多種并發(fā)癥及對各臟器作用影響。奧曲肽（Octreotide,OCT）是公認(rèn)的理想降門脈壓藥物，但其降壓機制尚不清楚。因OCT可收縮內(nèi)臟血管，降門脈血流達(dá)降壓作用，而內(nèi)源性CO維持PH的機理之一為擴張內(nèi)臟血管，故推測OCT可能通過影響HO/CO系統(tǒng)而起到降壓作用。本實驗對OCT通過HO/CO系統(tǒng)降門脈壓的可能機制... 

【文章來源】：大連醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：150 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
前言
第一部分 血紅素氧合酶/一氧化碳系統(tǒng)介導(dǎo)的奧曲肽降門脈壓機制研究
    第一節(jié) 血紅素氧合酶/一氧化碳系統(tǒng)對門脈高壓并發(fā)癥的影響
        引言
        材料和方法
            1. 材料
                1.1 研究對象和病例選擇
                1.2 HBC 及 HE 診斷標(biāo)準(zhǔn)
                1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)
            2. 方法
                2.1 HE 患者與正常人 COHb 水平差異比較
                2.2 HE 患者 COHb 水平與 HE 分期程度關(guān)系
                2.3 比較 HE 患者伴食道胃底靜脈曲張情況下COHb 水平差異
                2.4 比較 HE 患者合并 HRS 時 COHb 水平
                2.5 比較 HE 患者合并 SBP 時 COHb 水平
                2.6 分析 HE 患者 COHb 水平與 PaO2 及 SaO2 的關(guān)系
                2.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析
        結(jié)果
            1. HE 患者 COHb 水平差異
            2. HE 患者 COHb 水平與 HE 分期程度關(guān)系
            3. 比較 HE 患者伴食道胃底靜脈曲張情況下 COHb 水平差
            4. 比較 HE 患者合并 HRS 時 COHb 水平
            5. 比較 HE 患者合并 SBP 時 COHb 水平
            6. 分析 HE 患者 COHb 水平與 PaO2及 SaO2的關(guān)系
        討論
        總結(jié)
    第二節(jié) 血紅素氧合酶/一氧化碳系統(tǒng)介導(dǎo)的奧曲肽降門脈壓機制探討
        引言
        材料和方法
            1. 材料
                1.1 主要藥品與試劑
                1.2 主要儀器
            2. 方法
                2.1 動物模型制備
                2.2 動物分組及給藥
                2.3 門靜脈壓力測定
                2.4 標(biāo)本采集
                2.5 檢測指標(biāo)及方法
                2.6 統(tǒng)計學(xué)處理
        結(jié)果
            1. OCT 作用對肝細(xì)胞保護(hù)作用
                1.1 血清肝功能學(xué)檢測
                1.2 肝組織病理學(xué)觀察
            2. OCT作用對門脈壓力的影響
            3. OCT對PH大鼠肝臟HO-1表達(dá)的抑制作用
                3.1 免疫組織化學(xué)方法測定大鼠肝臟HO-1蛋白表達(dá)
                3.2 western blot方法檢測大鼠肝臟 HO-1 蛋白表達(dá)
                3.3 RT- PCR 方法檢測大鼠肝臟 HO-1 基因表達(dá)
        討論
        總結(jié)
第二部分 腸道轉(zhuǎn)運蛋白及代謝酶對奧曲肽腸吸收的影響
    引言
    材料和方法
        1. 材料
            1.1 主要藥品與試劑
            1.2 主要儀器
        2. 方法
            2.1 實驗動物及細(xì)胞
            2.2 主要試劑的配制
            2.3 主要實驗方法及操作
            2.4 統(tǒng)計學(xué)處理
    結(jié)果
        1. OCT 在 Caco-2 細(xì)胞中的跨膜轉(zhuǎn)運
            1.1 Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)運模型驗證
            1.2 P-gp 及 MRP2 與 OCT 轉(zhuǎn)運關(guān)系及 OCT 濃度選擇
        2. P-gp/MRP2抑制劑對OCT在正常及PH大鼠離體翻轉(zhuǎn)腸模型中的吸收影響
        3. P-gp/MRP2抑制劑對OCT在正常及PH大鼠空腸灌流模型中的吸收影響
        4. OCT在大鼠腸微粒體中的代謝研究
        5. OCT在人CYP3A4重組酶中的代謝研究
    討論
    總結(jié)
第三部分 肝硬化門脈高壓狀態(tài)下奧曲肽空腸促吸收及降門脈壓研究
    引言
    材料和方法
        1. 材料
            1.1 主要藥品與試劑
            1.2 主要儀器
        2. 方法
            2.1 實驗動物及模型
            2.2 抑制 P-gp、MRP2 及 CYP3A4 促吸收考察研究
            2.3 考察在 PH 病理狀態(tài)下 PepT1 表達(dá)及對 OCT 轉(zhuǎn)運研究
            2.4 統(tǒng)計學(xué)處理
    結(jié)果
        1. P-gp/MRP2/CYP3A 混合抑制劑對OCT 在正常及 PH 大鼠體內(nèi)吸收影響
        2. OCT及P-gp/MRP2/CYP3A4混合抑制劑對大鼠空腸上皮P-gp/MRP2/CYP3A4表達(dá)變化影響
        3. OCT聯(lián)合P-gp/MRP2/CYP3A混合抑制劑降門脈壓效果觀察
        4. PH狀態(tài)下PetT1表達(dá)及轉(zhuǎn)運OCT機制研究
            4.1 PH 病理狀態(tài)及 OCT 對 PepT1 表達(dá)影響
            4.2 Caco-2 細(xì)胞實驗觀察 PepT1 對 OCT 轉(zhuǎn)運影響
            4.3 正常及 PH 大鼠翻轉(zhuǎn)腸模型實驗考察PepT1 對 OCT 轉(zhuǎn)運影響
            4.4 正常及 PH 大鼠空腸灌流模型實驗考察PepT1 對 OCT 轉(zhuǎn)運影響
    討論
    總結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間成績
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[3]Treatment of portal hypertension[J]. Khurram Bari,Guadalupe Garcia-Tsao.  World Journal of Gastroenterology. 2012(11)
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碩士論文
[1]微乳載藥系統(tǒng)促奧曲肽腸吸收研究[D]. 李麗.大連醫(yī)科大學(xué) 2011
[2]JBP485經(jīng)PEPT1的攝取，轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)[D]. 劉志浩.大連醫(yī)科大學(xué) 2011



本文編號：2964538