發(fā)布時(shí)間：2020-10-26 14:30

　　 目的:通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)檢測(cè)膽結(jié)石患者血清膽汁酸代謝譜,經(jīng)比對(duì)分析得出不同疾病狀態(tài)、不同證型膽結(jié)石患者的膽汁酸代謝譜特征,并進(jìn)行生物信息學(xué)分析,獲得代謝標(biāo)志物可能涉及的分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)通路,發(fā)掘可能預(yù)測(cè)膽結(jié)石發(fā)病的代謝物,為膽結(jié)石證候分類(lèi)提供數(shù)據(jù)支持。方法:納入膽結(jié)石患者30例歸為GS組,按性別年齡配對(duì)健康人30例,歸為H組,作為GS組的對(duì)照。納入新發(fā)病膽結(jié)石患者未發(fā)病節(jié)點(diǎn)樣本19例歸為GS-0組,發(fā)病節(jié)點(diǎn)樣本19例歸為GS-1組,按性別年齡配對(duì)健康人19例歸為H-O組,作為GS-0組的對(duì)照組;橫向比較GS組與H組、GS-0組與H0組兩組之間的膽汁酸代謝譜差異,對(duì)以上膽酸代謝譜差異結(jié)果進(jìn)行生物信息學(xué)分析�？v向比較GS-1組與GS-0組膽汁酸代謝譜差異,對(duì)差異結(jié)果進(jìn)行生物信息學(xué)分析。比較肝陰不足型膽結(jié)石患者和肝膽氣郁型膽結(jié)石患者膽汁酸代謝譜差異,進(jìn)行生物信息學(xué)分析。結(jié)果:1.GS組與健康人群相比,膽結(jié)石患者存在如下膽汁酸譜差異物10種。下調(diào)的差異性代謝物為熊脫氧膽酸(UDCA),上調(diào)趨勢(shì)的差異性代謝物為甘氨膽酸(GCA)、豬脫氧膽酸(HDCA)、�；悄懰�(TCA)、甘氨鵝脫氧膽酸(GDCA)、甘氨鵝脫氧膽酸(GCDCA)、豬膽酸(HCA)、牛磺鵝脫氧膽酸(TCDCA)、7-酮基脫氧膽酸(7-KetoDCA)。GS-0與健康人群存在膽汁酸譜存在12種差異物,上調(diào)趨勢(shì)的差異性代謝物為甘氨膽酸(GCA)、豬脫氧膽酸(HDCA)、�；悄懰�(TCA)、甘氨鵝膽酸(GDCA)、甘氨鵝脫氧膽酸(GCDCA)、豬膽酸(HCA)、牛磺鵝脫氧膽酸(TCDCA)、7-酮基脫氧膽酸(7-KetoDCA)、膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)、脫氧膽酸(DCA)、石膽酸(LCA)。無(wú)論是膽結(jié)石患者還是膽結(jié)石疾病前狀態(tài)人群,其血清膽汁酸代謝譜都與健康人群存在差別,兩者共同的差異膽汁酸為GCA、HDCA、TCA、GDCA、GCDCA、HCA、TCDCA、7-KetoDCA,且波動(dòng)趨向一致。GS-0與GS-1比較,存在9種差異性代謝物:上調(diào)趨勢(shì)的差異性代謝物為豬脫氧膽酸(HDCA)、7-酮基脫氧膽酸(7-KetoDCA)、豬膽酸(HCA)。下調(diào)趨勢(shì)的差異性代謝物為鵝脫氧膽酸(CDCA)、石膽酸(LCA)、膽酸(CA)、甘氨豬脫氧膽酸(GHDCA)、脫氧膽酸(DCA)、甘氨脫氧膽酸(GDCA)。通過(guò)橫向?qū)Ρ瓤芍?GCA、HDCA具有較大的VIP貢獻(xiàn)值。縱向?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn),HDCA是新發(fā)病膽結(jié)石患者未發(fā)病狀態(tài)與疾病前狀態(tài)的VIP貢獻(xiàn)值較大的代謝差異物,從未發(fā)病狀態(tài)到疾病狀態(tài),HDCA呈升高趨勢(shì)。2.膽結(jié)石發(fā)病過(guò)程涉及生物學(xué)作用包括膽汁酸生物合成,中性途徑,FXR/RXR通路激活、肝內(nèi)膽汁淤積,生物分子網(wǎng)絡(luò)涵蓋:GATA3、GATA4、GATA6、GRB2、HNF4-α、KLF4、MYC、PAX1、POU5F1、SOX2、SOX7、TAF4、CEBPA、Sprr2,生物學(xué)改變包括膽汁酸合成障礙、體重異常、環(huán)磷腺苷合成異常、動(dòng)脈粥樣硬化。膽結(jié)石疾病前狀態(tài)至疾病狀態(tài)涉及上游調(diào)控因子,乳糖和降脂素。涉及生物學(xué)改變類(lèi)型包括自身體重的變化、動(dòng)脈粥樣硬化、膽固醇代謝。3.膽結(jié)石肝陰不足證和肝膽氣郁證相比較,肝膽氣郁組CA、LCA水平上調(diào),GHCA水平下調(diào)。膽汁酸譜差異物涉及生物學(xué)作用包括:FXR/RXR通路的激活、PXR/RXR通路的激活、膽汁酸生物合成,中性途徑、肝內(nèi)膽汁淤積,生物分子網(wǎng)絡(luò)涵蓋:GATA3、GATA4、GATA6、GRB2、HNF4-α、KLF4、MYC、PAX1、POU5F1、SOX2、SOX7、TAF4、CEBPA、Sprr2,及生物學(xué)改變包括:肝內(nèi)膽汁淤積、膽汁酸合成障礙、環(huán)腺苷酸合成、結(jié)腸癌細(xì)胞激活、肌成纖維細(xì)胞激活、DNA損傷。肝膽氣郁證與膽汁淤積相關(guān)性更大。結(jié)論:HDCA可能是貫穿膽結(jié)石發(fā)病過(guò)程中,能夠預(yù)測(cè)膽結(jié)石發(fā)病機(jī)制的膽汁酸。膽結(jié)石肝陰不足證和肝膽氣郁證相比較,肝膽氣郁組CA、LCA水平上調(diào),GHCA水平下調(diào)。代謝組學(xué)技術(shù)聯(lián)合生物信息學(xué)技術(shù)是中西醫(yī)結(jié)合探索疾病實(shí)質(zhì)的有效研究方法。為早期預(yù)測(cè)膽結(jié)石發(fā)病提供依據(jù)。
【學(xué)位單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R575.62
【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
第一章 文獻(xiàn)研究
    1.1 膽結(jié)石的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究
        1.1.1 膽結(jié)石病因
        1.1.2 膽結(jié)石的預(yù)測(cè)
        1.1.3 膽結(jié)石的治療
    1.2 膽結(jié)石的中醫(yī)研究
        1.2.1 膽結(jié)石相關(guān)證候研究
        1.2.2 膽結(jié)石及肝膽系疾病相關(guān)中醫(yī)證候的膽汁酸代謝研究
        1.2.3 膽結(jié)石的中醫(yī)藥治療、
    1.3 代謝組學(xué)研究
        1.3.1 膽結(jié)石的代謝組學(xué)研究
        1.3.2 中醫(yī)相關(guān)證候的代謝組學(xué)研究
    1.4 生物信息學(xué)研究
        1.4.1 生物信息學(xué)與組學(xué)技術(shù)
        1.4.2 生物信息學(xué)技術(shù)與文本挖掘技術(shù)
        1.4.3 生物信息學(xué)技術(shù)與代謝網(wǎng)絡(luò)技術(shù)
        1.4.4 生物信息學(xué)技術(shù)與基因芯片技術(shù)
    1.5 小結(jié)
第二章 臨床研究橫向預(yù)測(cè)
    2.1 研究概要
    2.2 研究對(duì)象
        2.2.1 樣本來(lái)源
        2.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
    2.3 硏究方法
        2.3.1 癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢査信息采集
        2.3.2 血液標(biāo)本采集
        2.3.3 血清代謝組學(xué)檢測(cè)和分析
    2.4 數(shù)據(jù)整合、構(gòu)建分子網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)映射研究
    2.5 數(shù)據(jù)處理及分析
    2.6 研究人群的基線(xiàn)特征
    2.7 UPLC-Q-TOF/MS穩(wěn)定性和可重復(fù)性評(píng)價(jià)
    2.8 PCA與OPLS-DA分析結(jié)果
    2.9 膽汁酸代謝譜差異物比較
        2.9.1 GS組與H組膽汁酸代謝譜差異物比較
        2.9.2 GS-0組與H-0組膽汁酸代謝譜差異物比較
    2.10 膽結(jié)石膽汁酸譜差異代謝物分子網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析
        2.10.1 GS組與H組膽汁酸代謝譜差異物生物學(xué)分析比較
        2.10.2 GS-0組與H0組膽汁酸代謝譜差異物生物學(xué)分析比較
    2.11 小結(jié)
第三章 臨床研究縱向?qū)Ρ?br>    3.1 研究概要
    3.2 研究對(duì)象
        3.2.1 樣本來(lái)源
    3.3 硏究方法
        3.3.1 癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢査信息采集
        3.3.2 血液標(biāo)本采集
        3.3.3 血清代謝組學(xué)檢測(cè)和分析
    3.4 數(shù)據(jù)整合、構(gòu)建分子網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)映射研究
    3.5 數(shù)據(jù)處理及分析
    3.6 研究人群的基線(xiàn)特征
    3.7 UPLC-Q-TOF/MS穩(wěn)定性和可重復(fù)性評(píng)價(jià)
    3.8 PCA和OPLS-DA分析結(jié)果
    3.9 膽汁酸代謝譜差異物比較
    3.10 膽結(jié)石膽汁酸譜差異代謝物分子網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析
    3.11 小結(jié)
第四章 不同中醫(yī)證型膽結(jié)石患者血清膽汁酸譜對(duì)比
    4.1 研究概要
    4.2 研究對(duì)象
        4.2.1 樣本來(lái)源
    4.3 硏究方法
        4.3.1 癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢査信息采集
        4.3.2 血液標(biāo)本采集
        4.3.3 血清代謝組學(xué)檢測(cè)和分析
    4.4 數(shù)據(jù)整合、構(gòu)建分子網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)映射研究
    4.5 數(shù)據(jù)處理及分析
    4.6 研究人群的基線(xiàn)特征
    4.7 UPLC-Q-TOF/MS穩(wěn)定性和可重復(fù)性評(píng)價(jià)
    4.8 膽汁酸代謝譜差異物比較
    4.9 不同證型膽結(jié)石膽汁酸譜差異代謝物生物信息學(xué)分析
    4.10 小結(jié)
第五章 討論
    5.1 膽結(jié)石的危害及預(yù)測(cè)的必要性
    5.2 膽汁酸代謝對(duì)膽結(jié)石發(fā)病的影響和預(yù)測(cè)疾病的意義
    5.3 代謝組學(xué)是研究膽汁酸代謝譜和中醫(yī)證候的有效方法
    5.4 代謝組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)有助于探索疾病證候的發(fā)生發(fā)展因素
    5.5 膽結(jié)石疾病狀態(tài)和膽結(jié)石疾病前狀態(tài)的膽汁酸代謝譜與健康人群的相關(guān)對(duì)比
    5.6 新發(fā)病膽結(jié)石患者疾病狀態(tài)和疾病前狀態(tài)的膽汁酸代謝譜及相關(guān)比對(duì)
    5.7 肝陰不足證膽結(jié)石患者和肝膽氣郁組膽結(jié)石患者的膽汁酸代謝譜及相關(guān)比對(duì)
    5.8 膽汁酸代謝譜研究是對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)理論的補(bǔ)充和創(chuàng)新
參考文獻(xiàn)
結(jié)語(yǔ)
附錄
在校期間發(fā)表論文情況
致謝
附件

【參考文獻(xiàn)】

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