背景: 食道曲張靜脈(EV,Esophageal varices)破裂出血是肝硬化嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。曲張靜脈首次破裂出血死亡率可達(dá)20～40%。急性出血停止后存在較高的再出血率。60%～80%出血后的幸存者將在1～2年內(nèi)出血,每次再出血的死亡率20%。6月內(nèi)再出血的危險(xiǎn)性最大。故有必要采取措施預(yù)防肝硬化患者曲張靜脈再出血。預(yù)防再出血的臨床常用方法有以下三種:普萘洛爾(PR,propranolol),內(nèi)鏡下治療,外科賁門周圍血管離斷術(shù)。同時(shí)比較這三種治療方法的文獻(xiàn)較少。且目前β-受體阻滯劑與內(nèi)鏡下硬化劑治療(EIS,Endoscopic injection sclerotherapy)預(yù)防再出血的療效結(jié)論尚不統(tǒng)一。 PR作為一個(gè)廣泛應(yīng)用的非選擇性β-腎上腺素能受體阻斷劑,能有效地降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是PR應(yīng)用存在個(gè)體療效的差異,一部分患者對(duì)治療并無反應(yīng)。PR單用降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)不足50%,出血的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。 5-單硝酸異山梨醇(IM,Isosorbide-5-mononitrate),一個(gè)長效的血管擴(kuò)張劑,已證明可降低門靜脈壓力。PR與IM合用在降低門脈壓方面有協(xié)同效應(yīng),理論上應(yīng)比單用PR更有效。但是直接比較PR與IM聯(lián)合與單用PR療效的文獻(xiàn)較少。目前尚缺乏充分有力證據(jù),聯(lián)合用藥目前尚未被推薦常規(guī)應(yīng)用,需進(jìn)一步研究。 PR的肝臟“首過效應(yīng)”可導(dǎo)致同一劑量的不同患者血藥濃度差異較大,且在肝硬化時(shí)代謝障礙,血藥濃度及藥理學(xué)效應(yīng)發(fā)生改變。PR預(yù)防再出血療效的個(gè)體差異與血藥濃度是否有關(guān),國外文獻(xiàn)較少,國內(nèi)尚未有報(bào)道。因而PR的血藥濃度與曲張靜脈壓力(VP,Variceal pressure),門靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。 藥物療效的評(píng)價(jià)可通過經(jīng)插入肝靜脈導(dǎo)管重復(fù)測定的肝靜脈壓力梯度(HVPG,Hepatic vein pressure gradient),內(nèi)鏡下測量的VP,多普勒超聲的數(shù)據(jù)進(jìn)行判定。HVPG較真實(shí)的反映了門靜脈壓力,HVPG＜12mmHg或較原來壓力降低20%以上出血的風(fēng)險(xiǎn)極低。但因其有創(chuàng)性及技術(shù)條件高,臨床未常規(guī)開展。VP與曲張靜脈出血的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性甚至超過了HVPG。無創(chuàng)性曲張靜脈氣囊測壓技術(shù)是可安全,可靠,簡便易行反映曲張靜脈壓力的一種方法。多普勒超聲檢查可檢測反映門靜脈高壓的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),為另一項(xiàng)無創(chuàng)性的檢查方法。根據(jù)多普勒超聲測定的門靜脈內(nèi)徑、血流速度計(jì)算出的Qpv(Quantity of portal vein)也能一定程度上反映門靜脈壓力。 目的: 本研究旨在比較PR、EIS、外科賁門周圍血管離斷術(shù)三種方法預(yù)防肝硬化患者EV再出血的療效。 本研究結(jié)合無創(chuàng)性曲張靜脈氣囊測壓及多普勒超聲比較PR與IM聯(lián)合應(yīng)用與PR單獨(dú)應(yīng)用預(yù)防EV再出血的療效。同時(shí)應(yīng)用高效液相色譜法檢測PR血藥濃度,評(píng)估PR血藥濃度與VP及門靜脈血流變化的關(guān)系。 材料與方法: 回顧性分析2005年1月～2008年7月因肝硬化食道靜脈曲張出血入住安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院患者146例。這些患者預(yù)防再出血的方法為PR或EIS或外科賁門周圍血管離斷術(shù)。通過信件或電話對(duì)患者進(jìn)行了隨訪。 前瞻性研究藥物預(yù)防肝硬化患者EV再出血的療效。2007年9月至2008年10月共15例肝硬化患者被隨機(jī)的分為PR加IM聯(lián)合治療組(7例)和PR組(8例)。兩組患者測量了治療前及治療后1月的VP及多普勒超聲的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。PR10mg/次,每天2次為起始劑量,逐漸加量直至基礎(chǔ)心率下降至原來的20～25%。藥物聯(lián)合治療組,PR調(diào)整劑量至心率下降達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后,再逐步加用IM至20mg/次,每天兩次。所有患者隨訪6月以上。觀察曲張靜脈再出血的發(fā)生率。此外,高效液相色譜法檢測PR的血藥濃度。 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法: 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0軟件包分析。計(jì)量資料值以(?)±s表示。均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。再出血及生存曲線的比較應(yīng)用Kaplan Meier plots進(jìn)行計(jì)算,并應(yīng)用log-rank進(jìn)行比較。Cox回歸分析評(píng)價(jià)其他預(yù)后變量與再出血、死亡可能的影響。數(shù)據(jù)的相關(guān)性采用直線回歸和相關(guān)分析。相關(guān)系數(shù)的檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)。P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)果: EIS組的6月再出血率高于PR組及手術(shù)組(P=0.001)。再出血時(shí)間分析結(jié)果顯示預(yù)防再出血療效手術(shù)組＞PR組＞EIS組(P=0.000)。多因素COX回歸分析顯示EIS組(P=0.001),大量出血(P=0.025)是獨(dú)立的再出血預(yù)測因素。多因素分析顯示EIS組(P=0.047),年齡(P=0.013),大量出血(P=0.002),Child B級(jí)(P=0.005)是獨(dú)立的死亡預(yù)報(bào)因素。 在前瞻性的隊(duì)列研究中,PR加IM聯(lián)合治療組與PR組1月后均能降低VP,門脾靜脈血流量(P＜0.05)。聯(lián)合治療組降低的幅度更大(P＜0.05)。兩組患者6月再出血率未見差異(P=1.000)。 在PR血藥濃度測定中,PR的出峰時(shí)間約為4.175min,血清中雜質(zhì)峰不干擾PR的測定,PR峰與雜質(zhì)峰可完全分離。校正標(biāo)準(zhǔn)曲線方程:Y=6020.545X±9974.563,r=0.998;三種不同濃度的PR相對(duì)回收率85.91～93.79%;日內(nèi)和日間變異＜8.65%。PR血藥濃度在個(gè)體間變異較大。PR血藥濃度與VP的下降及門靜脈血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)無相關(guān)性(P＞0.05)。 結(jié)論: PR可以作為預(yù)防EV破裂再出血的一線療法:除治療組別外,年齡、出血程度、肝功能分級(jí)是判斷出血預(yù)后有價(jià)值的指標(biāo)。 PR加IM聯(lián)合治療比PR單用能更有效的降低EV壓力,提示加用IM能提高PR療效;PR加用IM對(duì)于肝功能Child A～B的肝硬化患者未見嚴(yán)重副作用,安全性良好;PR血藥濃度不能預(yù)測EV壓力、門靜脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2009
【中圖分類】：R575.2
【部分圖文】：

圖3EVM主機(jī)①顯示壓力測定值的指針式表盤②插頭接口和開關(guān)Fig3.EvMmainunit①manometerreading(mmHg)②plugsandeontrols

圖SA⑤氣囊測壓充氣前的曲張靜脈圖SB⑥氣囊測壓充氣時(shí)的曲張靜脈Fig5.⑤Endoseopicappearaneeofthevarixbefore(A)⑥thebeginningoftheeollapseofitswall(B)1.3彩色多普勒測定方法使用彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率4MHz。檢查者患者禁食8小時(shí)十空腹靜息狀態(tài)卜取‘}元臥位，在平靜呼吸時(shí)，經(jīng)右肋緣卜縱切探測門靜脈內(nèi)徑(Dpv)和血流速度(Vpv)及脾靜脈內(nèi)徑(Dsv)和IflL流速度(Vsv)，依據(jù)公式Q(m一zmin卜124火7rxoZ(em)xo.57vmax(cmzs)x6o云}算門脾靜脈每分鐘z丘L流量(Qpv、Qsv)。1.4PR血藥濃度測定方法樣品的采集

圖SA⑤氣囊測壓充氣前的曲張靜脈圖SB⑥氣囊測壓充氣時(shí)的曲張靜脈Fig5.⑤Endoseopicappearaneeofthevarixbefore(A)⑥thebeginningoftheeollapseofitswall(B)1.3彩色多普勒測定方法使用彩色多普勒超聲顯像儀，探頭頻率4MHz。檢查者患者禁食8小時(shí)十空腹靜息狀態(tài)卜取‘}元臥位，在平靜呼吸時(shí)，經(jīng)右肋緣卜縱切探測門靜脈內(nèi)徑(Dpv)和血流速度(Vpv)及脾靜脈內(nèi)徑(Dsv)和IflL流速度(Vsv)，依據(jù)公式Q(m一zmin卜124火7rxoZ(em)xo.57vmax(cmzs)x6o云}算門脾靜脈每分鐘z丘L流量(Qpv、Qsv)。1.4PR血藥濃度測定方法樣品的采集
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