目的： (1)建立利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的大鼠肝損傷模型,觀察PPARαmRNA、 PPARγmRNA在此模型中的表達(dá)情況。 (2)采用PPARα激動(dòng)劑(WY14643)激活PPARα,并初步探討PPARα的激活對(duì)利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的肝損傷的影響及其可能作用機(jī)制。 (3)采用PPARγ激動(dòng)劑(15d-PGJ2)激活PPARγ,并初步探討PPARγ的激活對(duì)利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的肝損傷的影響及其可能作用機(jī)制。 方法： 64只SD雄性大鼠隨機(jī)分為四組,每組16只。N組(正常對(duì)照組)：等量溶劑空腹灌胃處理；M組(模型組)：利福平+異煙肼各50mg/(kg·d)空腹灌胃處理；WY組(WY14643干預(yù)組)：利福平+異煙肼處理同N組,同時(shí)腹腔內(nèi)注射WY146431mg/(kg·d); D組(15d-PGJ2干預(yù)組)：利福平+異煙肼處理同N組,同時(shí)腹腔內(nèi)注射15d-PGJ210ug/(kg·d); N組和M組也同時(shí)腹腔內(nèi)注射等量溶劑。于實(shí)驗(yàn)第14天和28天分批處死大鼠,檢測(cè)SD大鼠血清中總膽汁酸(TBA)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)水平,檢測(cè)大鼠肝臟組織勻漿超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),觀察其肝臟病理和超微結(jié)構(gòu)的變化,并采用RT-PCR法檢測(cè)PPARα mRNA、PPARγ mRNA、BSEP mRNA、TNF-αmRNA的表達(dá),采用EMSA法檢測(cè)NF-κB活性。 結(jié)果： (1)與N組比較,M組大鼠血清TBA、TBIL、DBIL、ALP升高(P0.05),ALT、AST無明顯升高(P0.05)；肝組織病理見肝細(xì)胞變性壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)；電鏡下肝細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷,脂滴增多；肝組織MDA升高,肝組織SOD減少(P0.05)；肝組織PPARamRNA、BSEP mRNA表達(dá)明顯降低,PPARymRNA、 TNF-amRNA表達(dá)明顯升高(P0.01)；其中與2周比較,4周PPARamRNA、PPARymRNA的表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)；大鼠肝組織NF-κ,B活性明顯升高。 (2)與2周M組比較,WY組大鼠血清TBA, TBIL, DBIL降低(P0.05),與4周M組比較,WY組血清TBA降低(P0.05),TBIL,DBIL降低(P0.05)；與M組比較,WY組肝臟病理學(xué)及超微結(jié)構(gòu)改變較M組改善；肝組織SOD增加,MDA降低(P0.05)；肝組織PPARα mRNA、BSEP mRNA表達(dá)明顯升高,NF-amRNA表達(dá)明顯降低(P0.01)；大鼠肝組織NF-κB活性明顯降低。 (3)與2周M組比較,D組大鼠血清TBA、TBIL、DBIL明顯降低(P0.01),血清ALT、AST、ALP差異無顯著性(P0.05),與4周M組比較,D組血清TBA、TBIL、DBIL明顯降低(P0.01),ALP降低(P0.05),血清ALT、AST差異無顯著性(P0.05)；大鼠肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥及壞死及超微結(jié)構(gòu)損傷均減輕；肝組織MDA明顯降低,SOD明顯升高(P0.05)；大鼠PPARγmRNA表達(dá)略升高,差異無顯著性(P0.05),BSEP mRNA表達(dá)明顯升高(P0.01),TNF-amRNA表達(dá)明顯降低(P0.01)；大鼠肝組織NF-κB活性明顯降低。 結(jié)論： (1)PPARαmRNA在利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的肝損傷中表達(dá)下調(diào)。PPARγmRNA在此肝損傷中表達(dá)上調(diào)。提示PPARα、PPARγ在利福平合用異煙肼誘導(dǎo)的肝損傷中起一定作用。 (2)WY14643激活PPARα可通過抗氧化、增強(qiáng)PPARαmRNA和BSEP mRNA表達(dá)、抑偉TNF-αmRNA的表達(dá)及NF-κB活性而改善利福平合用異煙肼所致的大鼠肝損傷。 (3)15d-PGJ2激活PPARγ可通過抗氧化、增強(qiáng)BSEP mRNA表達(dá)、抑制TMF-αmRNA的表達(dá)及NF-κB活性改善利福平合用異煙肼所致的大鼠肝損傷。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2014
【中圖分類】：R521;R575

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本文編號(hào)：2821136