非酒精性脂肪肝代表一類肝細(xì)胞大量甘油三酯聚集而導(dǎo)致的肝臟疾病,按照嚴(yán)重程度可以分為脂肪變性、脂肪肝、肝臟纖維化和硬化。大量臨床研究表明,人PNPLA3基因和肝臟脂肪含量增加及肝損傷相關(guān),但其體內(nèi)作用分子機(jī)理尚不清楚。本研究探討了PNPLA3基因?qū)μ侵x作用的分子機(jī)制。我們的研究發(fā)現(xiàn)：1)小鼠肝臟PNPLA3基因的表達(dá)受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)節(jié)；2)膽固醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白1(SREBP-1)通過(guò)PNPLA3基因啟動(dòng)子區(qū)的膽固醇調(diào)節(jié)元件(SREs)激活該基因的表達(dá),染色質(zhì)免疫共沉淀和電泳遷移率檢測(cè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)SREBP-1能夠結(jié)合到我們已發(fā)現(xiàn)的PNPLA3基因啟動(dòng)子區(qū)的SREs上；3)小鼠原代細(xì)胞研究表明,SREBP-1 c介導(dǎo)了胰島素和LXR的激活劑T0901317依賴的對(duì)PNPLA3基因的激活作用；4)小鼠原代細(xì)胞中腺病毒介導(dǎo)的過(guò)表達(dá)鼠PNPLA3基因能夠增加胞內(nèi)甘油三酯的濃度,而腺病毒介導(dǎo)的敲低該基因能部分抑制SREBP-1 c刺激的細(xì)胞甘油三酯的聚集；5)C57BL/6J和Leprdb/+ (db/+)小鼠肝臟組織腺病毒介導(dǎo)的過(guò)表達(dá)PNPLA3基因能增加小鼠血清中總甘油三酯的水平、VLDL組分中甘油三酯的含量、促進(jìn)肝臟VLDL的分泌和降低機(jī)體的葡萄糖耐受,相反Leprdb/Leprdb (db/db)小鼠肝臟組織中敲低該基因能改善機(jī)體的葡萄糖耐受。綜上所述,SREBP-1調(diào)控的PNPLA3基因作為一個(gè)脂肪合成基因能夠促進(jìn)小鼠原代細(xì)胞脂肪的合成,且該基因能影響小鼠機(jī)體的糖脂代謝平衡。 FoxOs基因是調(diào)控細(xì)胞基本生命進(jìn)程的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,主要參與了細(xì)胞代謝、分化以及細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界壓力的反應(yīng)。SREBP-1c基因是肝臟細(xì)胞中胰島素促進(jìn)脂肪合成通路中十分重要的轉(zhuǎn)錄因子。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,1)在HepG2細(xì)胞中FoxO1抑制了SREBP-1c基因啟動(dòng)子活性,而這種作用并不依賴于FoxO1結(jié)合到SREBP-1c啟動(dòng)子上,LXRα在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用,FoxO1能夠強(qiáng)烈抑制LXRα對(duì)SREBP-1c啟動(dòng)子的激活作用；2)電泳遷移率檢測(cè)和染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明FoxO1抑制了LXRα結(jié)合到SREBP-1c啟動(dòng)子區(qū)LXRE元件的能力；3)胰島素能夠部分減弱FoxO1對(duì)SREBP-1c啟動(dòng)子活性的抑制作用。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2011
【中圖分類】：R575.5

【共引文獻(xiàn)】

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1 喬愛(ài)君;方福德;常永生;;PNPLA3基因表達(dá)以及干擾腺病毒的構(gòu)建及鑒定[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;2011年05期

2 林中華;辛永寧;宣世英;孫櫻;;非酒精性脂肪性肝病的遺傳易感性研究進(jìn)展[J];臨床肝膽病雜志;2010年03期

3 徐靜;辛永寧;宣世英;;PNPLA3基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的研究進(jìn)展[J];臨床肝膽病雜志;2012年04期

4 徐靜;辛永寧;張丁丁;宣世英;;中國(guó)漢族人群PNPLA3 I148M多態(tài)性影響脂聯(lián)素水平及非酒精性脂肪性肝病遺傳易感性的相關(guān)性研究(英文)[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2012年13期

5 李冬陽(yáng);林連捷;鄭長(zhǎng)青;;PNPLA3基因在非酒精性脂肪性肝病中的作用[J];世界華人消化雜志;2011年17期

6 李瑜元;;非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展[J];世界華人消化雜志;2013年02期

7 陳林姣;溫曉玉;�？∑�;;PNPLA3rs738409基因多態(tài)性在肝病中的作用[J];世界華人消化雜志;2013年08期

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1 林中華;非酒精性脂肪性肝病遺傳學(xué)家系研究及肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷[D];青島大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2817200