非酒精性脂肪肝代表一類肝細胞大量甘油三酯聚集而導致的肝臟疾病,按照嚴重程度可以分為脂肪變性、脂肪肝、肝臟纖維化和硬化。大量臨床研究表明,人PNPLA3基因和肝臟脂肪含量增加及肝損傷相關,但其體內作用分子機理尚不清楚。本研究探討了PNPLA3基因對糖脂代謝作用的分子機制。我們的研究發(fā)現(xiàn)：1)小鼠肝臟PNPLA3基因的表達受營養(yǎng)狀態(tài)的調節(jié)；2)膽固醇應答元件結合蛋白1(SREBP-1)通過PNPLA3基因啟動子區(qū)的膽固醇調節(jié)元件(SREs)激活該基因的表達,染色質免疫共沉淀和電泳遷移率檢測實驗進一步證實SREBP-1能夠結合到我們已發(fā)現(xiàn)的PNPLA3基因啟動子區(qū)的SREs上；3)小鼠原代細胞研究表明,SREBP-1 c介導了胰島素和LXR的激活劑T0901317依賴的對PNPLA3基因的激活作用；4)小鼠原代細胞中腺病毒介導的過表達鼠PNPLA3基因能夠增加胞內甘油三酯的濃度,而腺病毒介導的敲低該基因能部分抑制SREBP-1 c刺激的細胞甘油三酯的聚集；5)C57BL/6J和Leprdb/+ (db/+)小鼠肝臟組織腺病毒介導的過表達PNPLA3基因能增加小鼠血清中總甘油三酯的水平、VLDL組分中甘油三酯的含量、促進肝臟VLDL的分泌和降低機體的葡萄糖耐受,相反Leprdb/Leprdb (db/db)小鼠肝臟組織中敲低該基因能改善機體的葡萄糖耐受。綜上所述,SREBP-1調控的PNPLA3基因作為一個脂肪合成基因能夠促進小鼠原代細胞脂肪的合成,且該基因能影響小鼠機體的糖脂代謝平衡。 FoxOs基因是調控細胞基本生命進程的關鍵轉錄因子,主要參與了細胞代謝、分化以及細胞應對外界壓力的反應。SREBP-1c基因是肝臟細胞中胰島素促進脂肪合成通路中十分重要的轉錄因子。本實驗研究結果表明,1)在HepG2細胞中FoxO1抑制了SREBP-1c基因啟動子活性,而這種作用并不依賴于FoxO1結合到SREBP-1c啟動子上,LXRα在其中發(fā)揮了至關重要的作用,FoxO1能夠強烈抑制LXRα對SREBP-1c啟動子的激活作用；2)電泳遷移率檢測和染色質免疫共沉淀實驗進一步證明FoxO1抑制了LXRα結合到SREBP-1c啟動子區(qū)LXRE元件的能力；3)胰島素能夠部分減弱FoxO1對SREBP-1c啟動子活性的抑制作用。
【學位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位年份】：2011
【中圖分類】：R575.5

【共引文獻】

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1 喬愛君;方福德;常永生;;PNPLA3基因表達以及干擾腺病毒的構建及鑒定[J];基礎醫(yī)學與臨床;2011年05期

2 林中華;辛永寧;宣世英;孫櫻;;非酒精性脂肪性肝病的遺傳易感性研究進展[J];臨床肝膽病雜志;2010年03期

3 徐靜;辛永寧;宣世英;;PNPLA3基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病關系的研究進展[J];臨床肝膽病雜志;2012年04期

4 徐靜;辛永寧;張丁丁;宣世英;;中國漢族人群PNPLA3 I148M多態(tài)性影響脂聯(lián)素水平及非酒精性脂肪性肝病遺傳易感性的相關性研究(英文)[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2012年13期

5 李冬陽;林連捷;鄭長青;;PNPLA3基因在非酒精性脂肪性肝病中的作用[J];世界華人消化雜志;2011年17期

6 李瑜元;;非酒精性脂肪性肝病的研究進展[J];世界華人消化雜志;2013年02期

7 陳林姣;溫曉玉;�？∑�;;PNPLA3rs738409基因多態(tài)性在肝病中的作用[J];世界華人消化雜志;2013年08期

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1 林中華;非酒精性脂肪性肝病遺傳學家系研究及肝纖維化無創(chuàng)診斷[D];青島大學;2011年

本文編號：2817200