發(fā)布時間：2020-09-09 18:56

　　 研究背景:慢性乙型肝炎是嚴重危害人類身體健康、影響人類期望壽命和生存質量的疾病,是目前我國及眾多國家的重要疾病負擔之一。因此,深入探討慢性乙型肝炎的發(fā)病機理,對慢性乙型肝炎的防治與診治具有重要的意義。 慢性乙型肝炎是受遺傳與環(huán)境因素共同作用的多因子疾病,基因在該病的發(fā)病中具有重要的作用。有研究表明,基因-環(huán)境交互作用在慢性乙型肝炎的發(fā)病中具有重要影響。 近年來隨著人類基因組計劃的迅速發(fā)展和分子生物學技術的應用,從基因水平闡明慢性乙型肝炎的發(fā)病機制成為醫(yī)學界關注的熱點。 誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)通過合成一氧化氮(nitric oxide,NO)在肝臟中具有重要作用近年來頗受關注。轉基因動物實驗研究表明,iNOS基因敲除的Hepatitis B virus(HBV)轉基因小鼠HBV復制水平明顯高于正常的HBV轉基因小鼠;病毒性肝炎中iNOS的表達量遠遠高于其他肝病組,表明iNOS可能與HBV感染有關。 iNOS的調節(jié)主要在轉錄水平。其轉錄受細胞因子、脂多糖及其他炎癥介質誘導。iNOS基因突變可能會影響iNOS的產生、功能及活性,從而影響疾病的發(fā)生。資料顯示,iNOS基因G-954C變異者單核細胞的iNOS活性具有7倍以上升高,并且該突變對機體罹患瘧疾具有保護作用。然而關于iNOS基因G-954C變異與慢性乙型肝炎之間的關系,以及該變異與環(huán)境因素之間交互作用對慢性乙型肝炎患病的影響如何,目前國內外罕見報道。 研究目的: 1.探討iNOS基因G-954C變異與慢性乙型肝炎之間的關系。 2.探討iNOS基因G-954C變異與環(huán)境因素之間在慢性乙型肝炎發(fā)病中的交互作用。 研究方法:采用以醫(yī)院為基礎的病例-對照研究設計。選擇濟南市某醫(yī)院確診的237例漢族慢性乙肝患者做病例組,238名漢族正常人為對照組。用PCR限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法檢測iNOS基因G-954C變異;運用t檢驗比較計量資料各組之間的均數差異;運用x~2檢驗分析計數資料在各組之間的頻數分布差異;運用單因素及多因素Logistic回歸分析iNOS基因G-954C變異與慢性乙型肝炎之間的關系。iNOS基因G-954C變異與環(huán)境因素之間交互作用采用單純病例研究,并用Logistic回歸分析予以分析。 主要研究結果: 1.iNOS基因G-954C變異基因型頻率(GG、GC、CC)慢性乙型肝炎組(78.9%、19.0%、2.1%)與對照組(86.6%、12.6%、0.8%)比較差異無統計學意義(p=0.074),但GC+CC基因型頻率慢性乙型肝炎組(21.1%)顯著高于對照組(13.4%)(p=0.027)。C等位基因頻率慢性乙型肝炎組(11.6%)也顯著高于對照組(7.1%)(p=0.018)。用多元非條件Logistic回歸調整性別、年齡、吸煙、飲酒后,突變基因型仍對慢性乙型肝炎具有顯著影響(p=0.047,OR=1.565,95%CI:1.005-2.438)。 2.iNOS基因G-954C變異與HBV-DNA載量顯著相關(p=0.014)。低水平HBV-DNA載量在突變基因型患者中占7.6%,而在GG基因型患者中為25.0%,表明該基因變異在一定程度上升高HBV-DNA的復制水平。 3.iNOS基因G-954C變異與谷丙轉氨酶(alanine amino transferases,ALT)無顯著相關(p=0.126)。ALT升高者在突變基因型患者中占70.0%,而在GG基因型的患者中80.1%。用多元非條件Logistic回歸調整性別、年齡、吸煙、飲酒后,在突變基因型與GG基因型之間ALT水平仍無顯著性差異(p=0.144)。 4.iNOS基因G-954C變異與谷草轉氨酶(aspartate amino transferases,AST)無顯著相關(p=0.205)。AST升高者在突變基因型患者中占80.0%,而在GG基因型患者中為87.1%。用多元非條件Logistic回歸調整性別、年齡、吸煙、飲酒等后,在突變基因型與GG基因型之間AST水平仍無顯著性差異(p=0.331)。 5.iNOS基因G-954C變異與病情嚴重程度顯著相關(p=0.026),突變基因型患者中,慢性乙型重度肝炎、肝硬化和肝癌的比例(58.0%)顯著高于GG基因型組(34.8%)。 6.并發(fā)癥的發(fā)生率在突變基因型患者(24.0%)與GG基因型患者(13.9%)之間差異無統計學意義(p=0.084)。用多元非條件Logistic回歸調整性別、年齡、吸煙、飲酒后,該變異與并發(fā)癥的發(fā)生仍無顯著性相關(p=0.136)。 7.iNOS基因G-954C變異與飲酒之間在慢性乙型肝炎的發(fā)病中存在一定的交互作用,但交互作用無統計學意義。未調整混雜因素時,兩者之間的交互作用為OR=1.679(p=0.134);用多元非條件Logistic回歸調整年齡、性別、吸煙、疾病分期等混雜因素后,兩者之間的交互作用為OR=1.738(p=0.178)。 8.iNOS基因G-954C變異與吸煙之間在慢性乙型肝炎的發(fā)病中無顯著的交互作用。未調整混雜因素時,兩者之間的交互作用為OR=1.232(p=0.592);用多元非條件Logistic回歸調整年齡、性別、飲酒、疾病分期等混雜因素后,兩者之間的交互作用為OR=1.104,(p=0.827)。 結論: 1.iNOS基因G-954C變異可能是中國漢族慢性乙型肝炎發(fā)病的重要危險因素之一。 2.iNOS基因G-954C變異與HBV-DNA載量顯著相關。具有該基因變異者HBV-DNA復制水平顯著升高。 3.iNOS基因G-954C變異與ALT水平、AST水平及并發(fā)癥的發(fā)生無顯著相關。 4.iNOS基因G-954C變異與病情嚴重程度顯著相關,突變基因型發(fā)生慢性乙型重度肝炎、肝硬化和肝癌的可能性顯著升高。 5.iNOS基因G-954C變異與飲酒之間在慢性乙型肝炎的發(fā)病中存在一定的交互作用,雖然此交互作用無顯著性,這主要是由于本研究樣本較小之故。 6.iNOS基因G-954C變異與吸煙之間在慢性乙型肝炎的發(fā)病中無顯著的交互作用。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2008
【中圖分類】：R512.62
【部分圖文】：

山東大學碩士學位論文iNOS基因G一954C變異的PCR擴增產物酶切電泳分析結果R擴增產物用Bsal內切酶酶切，酶切產物在12%的聚丙烯小時后，銀染，甲醛顯色，肉眼觀察結果，凝膠成像分析系統果見圖1。PCR擴增產物片段為414bp。若在此片段中沒有，則存在限制性內切酶Bsal的酶切位點。酶切后得到大小為個片段者，為基因型GG型;得到大小為414bp、233bp和1為基因型GC型;酶切后只有414bp一個片段者，為基因型

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