發(fā)布時間：2020-09-05 09:16

　　 第一部分原發(fā)性膽汁性肝硬化與原發(fā)性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征的臨床分析 目的分析原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)、PBC合并干燥綜合征(Sj(?)gren syndrome,SS)以及原發(fā)干燥綜合征(PrimarySj(?)gren syndrome,pSS)之間的關系,明確PBC中SS的性質(zhì)。方法按照PBC、PBC合并SS、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatisis,AIH)合并SS和pSS各自相應的診斷標準隨機收集單純PBC而不合并SS的患者64例,PBC合并SS 93例,AIH合并SS 20例和pSS 57例,pSS的診斷除了按照相應的國際診斷標準之外,同時排除肝功能異常的病例。分析它們的性別、年齡等基本情況,臨床癥狀、肝臟生化指標以及免疫學指標。結(jié)果PBC與PBC合并SS組之間一般情況比較,PBC合并SS組年齡偏大(P=0.035);白細胞(P=0.015)和血小板(0.002)相對較低;兩組患者在反映疾病嚴重程度的Mayo評分和食管靜脈曲張方面并無差異,二者在疾病預后轉(zhuǎn)歸死亡率上也沒有差異。對兩組患者的癥狀進行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBC合并SS患者與單純的PBC比較口干(P=0.000)、眼干(P=0.003)的癥狀比較突出,而且猖獗齲(P=0.006)和腮腺炎(P=0.000)的發(fā)生率明顯增加(P=0.006);雷諾現(xiàn)象在PBC合并SS組也比較多見(P=0.016),而兩者在乏力、瘙癢、黃疸等癥狀方面則無明顯差異(p＞0.05)。兩組患者肝臟相關指標進行比較,酶學指標和膽紅素都沒有差異(p＞0.05);PBC合并SS患者的IgG比不合并SS的PBC組明顯增高,具有顯著的統(tǒng)計學差異(P=0.006),而在IgM和IgA則沒有差異。自身抗體方面PBC合并SS患者抗SSA抗體陽性率明顯增加(P=0.000),而ANA、AMA以及抗SSB抗體在兩組之間則沒有差異;二者的肝臟病理沒有差異。PBC合并SS與pSS之間比較前者年齡相對偏大(P=0.016);主要癥狀口眼干燥、齲齒以及腮腺炎的發(fā)生方面二者沒有統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。pSS與PBC合并SS組之間進行免疫學相關指標比較發(fā)現(xiàn)不僅SS的特異性抗體抗SSA(P=0.000)和抗SSB抗體(P=0.000)在兩組SS之間存在差異,而且ACA抗體在兩者之間也存在明顯差異(P=0.002);分析3種免疫球蛋白發(fā)現(xiàn)IgG在pSS患者較PBC合并SS患者升高(P=0.026),而IgM和IgA則沒有差異。PBC合并SS與AIH合并SS比較則各自顯示了不同的肝損害特征,并且這兩類疾病中的SS也顯示了不同特征。結(jié)論PBC合并SS與PBC在臨床表現(xiàn)、肝臟生化指標以及肝臟病理方面沒有本質(zhì)區(qū)別;PBC合并SS更多傾向是一種繼發(fā)SS,PBC是原發(fā)病;PBC合并SS與pSS中的肝損害不同,ACA可能與AMA相似是PBC區(qū)別于其它肝損害的指標。ACA可以作為抗SSA、抗SSB陰性時SS或者AMA陰性時PBC診斷的補充指標,ACA陽性的PBC可能是PBC中的一個亞型,可能為PBC合并SS的參考指標。 第二部分調(diào)節(jié)性T細胞在原發(fā)性膽汁性肝硬化與原發(fā)性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征的意義 目的研究調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)在PBC、PBC合并SS以及pSS外周血和靶器官中的特點,分析Treg在發(fā)病機制中的意義。方法68例病例來自論文第一部分前瞻性、隨機、對照研究的患者,其中PBC 27人,PBC合并SS患者18例,pSS患者23人,正常健康對照14例。采空腹靜脈血分離外周血單個核細胞應用流式細胞技術(shù)檢測外周血CD4+CD25high T細胞和CD4+CD25+FOXP3+T細胞;同時取外周血,分離單個核細胞后分選CD4+T細胞,采用實時熒光定量PCR技術(shù)檢測FOXP3、TGF-β和IL-10的mRNA,分析mRNA表達的差異;從病理學方面,采用免疫組化的方法分別檢測了各組患者肝臟和唇腺CD4、TGF-β和FOXP3的表達。結(jié)果與正常健康對照組比較CD4+CD25high T細胞和CD4+CD25+FOXP3+T細胞在PBC(P=0.001、P=0.000)、PBC合并SS(P=0.008、P=0.006)和pSS組(P=0.045、P=0.036)都明顯降低,并且CD4+CD25+FOXP3+T細胞與ESR具有相關性。PBC、PBC合并SS、pSS組以及正常健康對照組比較在FOXP3、TGF-β和IL-10的mRNA水平都沒有差異。CD4+T細胞在正常肝臟匯管區(qū)幾乎不存在,在PBC患者和PBC合并SS患者CD4+T細胞在肝臟匯管區(qū)浸潤比正常肝臟明顯增加,但二者之間沒有明顯差異(P=0.797),在pSS合并AIH的患者肝臟灶性壞死的肝實質(zhì)區(qū)也存在CD4+T細胞浸潤,但與PBC組和PBC合并SS患者比較明顯減少(p＜0.05)。正常肝臟幾乎沒有FOXP3陽性的Treg細胞浸潤,在PBC以及PBC合并SS的患者FOXP3陽性的T細胞浸潤并無差異(P=0.808),但不同病理階段FOXP3陽性的Treg細胞浸潤程度不同,而且隨匯管區(qū)炎細胞浸潤程度不同而不同。在pSS患者肝臟灶狀壞死區(qū)幾乎無FOXP3陽性的T細胞浸潤。PBC和PBC合并SS之間肝組織TGF-β1表達沒有差異,在這兩組患者TGF-β1的表達早期同正常肝組織沒有差異,晚期假小葉形成時,主要表達于纖維間隔梭形細胞,尤其是鄰近假小葉的部分。CD4+T細胞在唇腺的浸潤結(jié)果顯示正�；颊叽较僦袃H僅有少量CD4+T細胞浸潤,PBC不合并SS的唇腺與正常對照無明顯差異。pSS和PBC合并SS患者唇腺與正常對照和PBC組比較CD4+T細胞浸潤明顯增多,但二種SS之間比較沒有明顯統(tǒng)計學差異。FOXP3陽性細胞在正常對照唇腺幾乎沒有,PBC不合并SS患者唇腺偶爾可見到浸潤,與正常對照沒有明顯差異。而在pSS患者和PBC合并SS患者唇腺內(nèi)灶性淋巴細胞聚集區(qū)則可見到明顯增多的FOXP3陽性T細胞浸潤,同肝臟浸潤類似。唇腺TGF-β免疫組化結(jié)果顯示正常對照組在導管上皮細胞和腺泡上皮細胞胞漿中,TGF-β的表達豐富,PBC與正常對照組之間沒有明顯差異;而在PBC合并SS和pSS患者唇腺導管上皮細胞胞漿TGF-β的表達較正常唇腺減少。結(jié)論PBC患者外周血調(diào)節(jié)性T細胞下降,肝臟局部尤其炎性匯管區(qū)調(diào)節(jié)性T細胞明顯增加,可能是自身免疫反應中局部炎癥的結(jié)果,導致外周調(diào)節(jié)性T細胞遷移,以對抗靶器官局部自身免疫反應初始階段的炎癥過程。PBC合并SS的肝臟和唇腺中調(diào)節(jié)性T細胞的表達與PBC沒有明顯差異。pSS組與健康對照組比較的外周血中調(diào)節(jié)性T細胞下降,唇腺調(diào)節(jié)性T細胞表達增加,肝臟調(diào)節(jié)性T細胞表達沒有明顯變化,提示我們可能調(diào)節(jié)性T細胞作用與PBC中類似,為自身免疫性疾病中全身免疫反應和局部的炎癥反應的失衡,是一種自我調(diào)節(jié)過程。 第三部分三種不同方案治療原發(fā)性膽汁性肝硬化合并干燥綜合征的前瞻性研究 目的通過治療前后癥狀、肝生化指標、免疫球蛋白等的比較,前瞻性分析熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、UDCA聯(lián)合潑尼松龍、UDCA聯(lián)合硫唑嘌呤三種治療方案對PBC合并SS患者的治療作用,探索更有效的治療方案。方法在收集PBC患者時將符合PBC合并SS診斷標準的93例患者隨機分配至UDCA(U組)、UDCA+潑尼松龍(UP組)、UDCA+硫唑嘌呤(AZA)(UA組)三個治療組,符合研究要求的患者共79例,其中U組29人,UP組37人,UA組13人。在治療前和治療3個月、6個月、12個月時收集詳細的臨床及實驗室檢查資料。并且盡量完善口腔科、眼科和抗ENA抗體的檢查,同時記錄疾病進展和藥物副作用。結(jié)果三組患者治療前基線資料特征無組間差異。PBC合并SS患者乏力和瘙癢程度在U組(分別為P=0.037和P=0.036)、UA組(分別為P=0.046和P=0.042)、UP組(分別為P=0.035和P=0.037)均有明顯改善,三組之間無明顯差異�？诟砂Y狀每組都有改善,但均未達到統(tǒng)計學差異(分別U組:P=0.055、UP組:P=0.057、UA組P=0.067),在三組患者之間無明顯差異,三種治療方案在改善肝臟生化指標和免疫球蛋白的方面都沒有差異,三種治療方案患者疾病都有進展。結(jié)論PBC合并SS應該以治療原發(fā)病PBC為主,三種治療方案均可改善肝臟的生化指標,在觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)三種方案對疾病進展的影響有明顯的不同,UDCA聯(lián)合激素和UDCA聯(lián)合硫唑嘌呤的使用未發(fā)現(xiàn)優(yōu)于單獨使用UDCA的治療,聯(lián)合治療中藥物的副作用不能完全避免。三組免疫學指標的改善沒有統(tǒng)計學差異,但改善趨勢在聯(lián)合治療組下降更明顯。
【學位單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2008
【中圖分類】：R575.2
【部分圖文】：

(六)肝臟病理情況比較在兩組患者中，合并55和不合并55患者中分別有27例和29例進行了CT或者B超引導下肝臟穿刺病理活檢，病理分期見圖1一1，二者在病理表現(xiàn)方面并無明顯差異P=0.302(P>0.05)。PBC合并55的四期病理表現(xiàn)與PBC不合并55的病理表現(xiàn)沒有區(qū)別，圖1一2到圖l一6分別顯示了PBC合并55肝功能正常時和病理四個時期的肝臟病理。5呂病理分其..:.00..2.00....病例數(shù)

本文編號：2812844