孤兒核受體Nur77(NR4A1、TR3 or NGFI-B)屬于核受體超家族中的一員,在機體生理及病理狀態(tài)中發(fā)揮著極其重要的作用。作為一種即刻早期反應(yīng)基因,其可被脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子-α(TNFα)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素(IL-1β)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等多種細胞因子、炎癥因子誘導(dǎo)快速表達。最近的研究表明Nur77在動脈粥樣硬化、代謝性疾病以及腫瘤發(fā)生發(fā)展進程中發(fā)揮著重要的作用。然而,其在炎癥性腸病中的作用尚不清楚,有待進一步明確。在本研究中,我們通過建立炎癥性腸病的動物模型以及結(jié)合臨床炎癥性腸病標本分析,初步探討了Nur77在炎癥性腸病中的作用。結(jié)果表明,相比野生型小鼠,敲除Nur77的小鼠可發(fā)生較嚴重的全身性免疫及炎癥性疾病。在DSS誘導(dǎo)結(jié)直腸炎的小鼠模型中,我們進一步發(fā)現(xiàn),在DSS誘導(dǎo)腸炎急性期以及正常飲用水修復(fù)的整個階段Nur77敲除小鼠所患腸炎的嚴重程度都遠遠高于野生型小鼠,且炎癥因子IL-6的表達顯著提高。與此一致,在分析臨床炎癥性腸病標本中,我們發(fā)現(xiàn),Nur77在克羅恩病(Crohn’s disease,CD)以及潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)患者病變組織中的表達明顯低于正常組織。綜上所述,我們的研究首次證實,孤兒核受體Nur77可作為負性調(diào)節(jié)因子參與調(diào)控炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展。
【學(xué)位單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R574
【部分圖文】：

一章 前言 Nur77 在炎癥性腸病中的作用曲折或者改變構(gòu)型，從而形成核受體二聚體并與 DNA 結(jié)合,核受體的二聚體化行使其功能的基礎(chǔ)[13, 14]。E 區(qū)是疏水多功能區(qū)，具有結(jié)合配體受體二聚化合輔助因子的功能，其配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain, LBD)可與特異性的結(jié)合，激活受體發(fā)揮特異性的生理反應(yīng)。除此之外，LBD 還可介導(dǎo)與熱休克（heat shock protein, HSP)的相互作用以及核內(nèi)定位。C 端含配體依賴性的轉(zhuǎn)錄基序稱為激活功能元件-2（AF-2），與輔助因子的功能有關(guān)。其中孤核受體 F能還未完全清楚；有研究發(fā)現(xiàn)：F 區(qū)結(jié)構(gòu)域可能與 AF2 的構(gòu)相變化密切相關(guān)使 AF2 結(jié)構(gòu)域容易與其輔助因子或相應(yīng)的順式作用元件結(jié)合[11]。

這三個出核信號富含亮氨酸，在 Nur77 從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞漿時發(fā)揮重要的作用[42]。當(dāng)受到特定的核外信號刺激或者其他信號通路的調(diào)控時，其 LBD區(qū)域的出核信號即刻被活化，從而介導(dǎo) Nur77 從細胞核轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)行使其特定的生物學(xué)功。Nur77 除與其結(jié)構(gòu)特殊性相對應(yīng)的功能外，還有其它影響 Nur77 轉(zhuǎn)錄活性的復(fù)雜機制，例如 Nur77 可以形成同源二聚體或與一些已經(jīng)與激素結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合形成異源二聚體。

機制主要是核因子- b(NF- B)依賴性的轉(zhuǎn)錄激活作用。核因子 NF- B 可以與 Nur77啟動子中的反應(yīng)元件結(jié)合從而激活 Nur77 的表達[44](如圖 3)。核因子 NF- B 在炎癥反應(yīng)過程中可以激活多種炎癥基因的表達，參與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展[62]。

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本文編號：2811750