發(fā)布時(shí)間：2017-04-01 18:15

  本文關(guān)鍵詞：Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性的肝臟損害，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要受病毒和宿主兩方面因素及其相互作用的影響，其中病毒復(fù)制是重癥化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，而宿主的免疫損傷機(jī)制是重癥化的核心環(huán)節(jié)。效應(yīng)CD4+T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答中的重要部分，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。既往研究證實(shí)，Th1/Th2失衡導(dǎo)致的免疫功能紊亂可能是HBV相關(guān)性ACLF的重要原因；近期研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞家族新成員—輔助性T細(xì)胞17（Th17）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）也參與了乙型肝炎重癥化過程。本研究通過動(dòng)態(tài)觀察HBV相關(guān)ACLF患者外周血Treg、Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3、RORγt)和白細(xì)胞介素-21（IL-21）血清IL-23的水平及變化規(guī)律，旨在探討Treg/Th17的平衡狀態(tài)與HBV相關(guān)ACLF的發(fā)病及臨床預(yù)后的相關(guān)性。 方法：研究對象為河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、石家莊市五院門診及住院患者，包括HBV相關(guān)ACLF組45例，慢性乙型肝炎輕中度組（CHB-m）28例，重度組（CHB-s）22例，，乙肝肝硬化代償組（LC-c）10例，失代償期組（LC-d）20例，健康體檢者14例，作為正常對照組（HC）。檢測患者肝功能，腎功能，凝血功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA載量；應(yīng)用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（Real-time quantitative polymerase chainreaction，RT-PCR）檢測外周血單個(gè)核細(xì)胞中Foxp3、RORγt及IL-21mRNA的表達(dá)；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清IL-23水平。比較Foxp3、RORγt及IL-21mRNA在各組中的表達(dá)情況，并動(dòng)態(tài)觀察其在ACLF患者中的變化趨勢，進(jìn)行相關(guān)性分析，探討其與HBV相關(guān)ACLF的發(fā)病及臨床預(yù)后的關(guān)系。 結(jié)果： 1各組間人口學(xué)及臨床基線情況 患者一般情況見表1，ACLF組患者ALT、TBIL、Crea和INR水平顯著高于其余各組（P0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ACLF組中有25例患者因出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡，其中肺部真菌感染9例，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎12例，肝腎綜合征4例，肝性腦病7例。乙肝肝硬化失代償組患者2例因上消化道大出血而死亡。 2各組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中Foxp3mRNA的表達(dá)情況 ACLF組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中Foxp3mRNA的相對表達(dá)量為0.27010-20.01810-2，顯著高于HC組（v.s0.04110-20.00410-2）、CHB-m組（v.s0.12010-20.01810-2）、CHB-s組（v.s0.18210-2 0.02510-2）、LC-c組（v.s0.13810-20.01810-2）和LC-d組（0.17810-2 0.02710-2），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示，除LC-d和CHB-s組外(P=0.569)，其余組組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 3各組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中RORγt mRNA的表達(dá)情況 ACLF組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中RORγt mRNA的相對表達(dá)量為0.29910-20.03310-2，顯著高于HC組（v.s0.03110-20.00510-2）、CHB-m組（v.s0.07910-20.02010-2）、CHB-s組（v.s0.13910-2 0.02310-2）、LC-c組（v.s0.09310-20.01110-2）以及LC-d組（v.s0.14610-20.01310-2），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示，除LC-d和CHB-s組外(P=0.412)，其余組組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 4各組患者外周血單核細(xì)胞RORγt/Foxp3mRNA比值變化 RORγt/Foxp3mRNA水平在HBV相關(guān)慢性肝病中隨病情加重呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，在ACLF組達(dá)到最高1.1050.055，與其余各組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。在肝硬化患者中，LC-d組患者RORγt/Foxp3mRNA水平明顯高于LC-c組（0.8270.062v.s0.6770.024），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 5各組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-21mRNA的表達(dá)情況 在HC組、CHB-m組、CHB-s組和ACLF組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-21mRNA水平隨病情加重呈逐漸升高趨勢，并在ACLF組達(dá)到最高水平（0.32610-20.06010-2），兩兩比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 6各組患者血清IL-23水平 血清IL-23水平在HC組（12.321.81pg/ml）、CHB-m組（16.353.24pg/ml）、CHB-s組（23.433.5pg/ml）及ACLF組（38.932.4pg/ml）隨病情加重，呈逐漸升高趨勢，兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 7ACLF組患者Foxp3、RORγt mRNA與MELD評分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析 ACLF組患者Foxp3mRNA水平與PTA（r=-0.373，P=0.012）呈負(fù)相關(guān)，與TBil（r=0.303，P=0.043）、HBVDNA（r=0.297，P=0.047）和MELD評分（r=0.328，P=0.023）呈正相關(guān)，而與ALT（r=-0.279，P=0.064）無明顯相關(guān)性；RORγt mRNA水平與PTA（r=-0.474，P=0.001）呈負(fù)相關(guān)，與TBil（r=0.357，P=0.023）、HBVDNA（r=0.352，P=0.018）和MELD評分（r=0.376，P=0.011）呈正相關(guān)，而與ALT（r=-0.285，P=0.057）無明顯相關(guān)性。 8外周血單核細(xì)胞IL-21mRNA水平與RORγt mRNA、血清IL-23水平、肝功能、MELD評分和HBVDNA的相關(guān)性分析 ACLF組患者外周血IL-21mRNA水平與RORγ（tr=0.745，P=0.000）、IL-23（r=0.635，P=0.001）、PTA（r=-0.326，P=0.029）、TBil（r=0.358，P=0.016）和MELD評分（r=0.399，P=0.007）有明顯的相關(guān)性，而與ALT（r=-0.231，P=0.126）和HBV DNA（r=0.232，P=0.125）無明顯相關(guān)性 9不同預(yù)后ACLF組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞RORγt、Foxp3mRNA水平及其比值變化。 共對28例ACLF患者進(jìn)行RORγt、Foxp3mRNA水平動(dòng)態(tài)檢測。依據(jù)患者4周的生存情況，分為存活組（12例）和死亡組（16例）。死亡組患者外周血RORγt、Foxp3mRNA基線水平明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）；分別在治療第7、14、21和28天檢測患者外周血RORγt、Foxp3mRNA水平，死亡組患者RORγt、Foxp3mRNA水平均呈升高趨勢，且RORγt/Foxp3mRNA比值逐漸增大，而存活組與之相反，同一時(shí)間點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 結(jié)論： 1隨肝臟炎癥程度的加重患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中Foxp3mRNA、RORγtmRNA的表達(dá)逐漸升高，均在ACLF組達(dá)到最高。 2RORγt/Foxp3比值隨患者肝臟炎癥的加重而逐漸升高，提示Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)在HBV感染重癥化中發(fā)揮作用。 3ACLF患者外周血單核細(xì)胞IL-21mRNA與血清IL-23水平、RORγtmRNA水平呈正相關(guān)，并與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，提示Th17細(xì)胞通過其重要的調(diào)節(jié)因子和效應(yīng)因子IL-21和IL-23可能促進(jìn)了HBV相關(guān)ACLF的發(fā)生和發(fā)展。 4ACLF患者Foxp3mRNA、RORγt mRNA和其比值基線水平及動(dòng)態(tài)變化趨勢，可作為評價(jià)HBV相關(guān)ACLF患者免疫狀態(tài)及治療效果的指標(biāo)。
【關(guān)鍵詞】：肝功能衰竭 HBV Foxp3 Treg細(xì)胞 RORγt Th17細(xì)胞 IL-21 IL-23
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R512.62;R575.3
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• ABSTRACT8-12
• 英文縮寫12-13
• 前言13-14
• 材料與方法14-19
• 結(jié)果19-22
• 附圖22-31
• 附表31-34
• 討論34-39
• 結(jié)論39-40
• 參考文獻(xiàn)40-45
• 綜述 Th17 細(xì)胞在 HBV 相關(guān)肝臟疾病中的作用45-54
• 參考文獻(xiàn)49-54
• 致謝54-55
• 個(gè)人簡歷55

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：281078