目的 丙型病毒性肝炎(丙型肝炎)呈全球性流行,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染者1.7億,占世界人口的3%,每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。中國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2%。慢性丙型肝炎被認(rèn)為是引起肝硬化和肝癌的主要原因,由于HCV基因型的變異度較高等諸多因素,迄今為止尚無疫苗可有效預(yù)防HCV感染,因此,丙型肝炎的有效治療至關(guān)重要。聚乙二醇化干擾素( Peg-IFN-α)與利巴韋林(RBV)聯(lián)合治療是目前臨床上丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但其病毒持續(xù)應(yīng)答率(SVR)為48-88%,仍有很大一部分患者病毒清除失敗,其中基因2或3型丙型肝炎占18%-24%,基因1丙型肝炎占54%-58%。目前臨床上難治性丙型肝炎(difficult-to-treat chronic hepatitis C, DT-CHC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合下列條件之一者:基因型為HCV 1型;初次治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)者;病毒載量高(病毒載量2×106拷貝/ml);合并肝硬化、胰島素抵抗或Ⅱ型糖尿病的慢性丙型肝炎患者。鑒于我國丙型肝炎患者基因型主要以1b型為主,根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn),我國相當(dāng)部分HCV感染者可能為難治性丙型肝炎患者。因此,研究丙型肝炎的有效治療方法與治療時(shí)機(jī),提高病毒持續(xù)應(yīng)答率臨床意義重大,如何提高丙型肝炎病毒持續(xù)應(yīng)答率已成為抗HCV治療的研究熱點(diǎn)。迄今為止,難治性丙型肝炎的臨床、病理特點(diǎn)尚未明確,肝臟免疫狀況對丙型肝炎病毒持續(xù)應(yīng)答率的影響尚待研究,上述問題的闡明對DT-CHC的診治意義重要。本研究通過對較大樣本行肝穿刺病理檢查的難治性丙型肝炎和普通性丙型肝炎(common chronic hepatitis C, C-CHC)患者的比較研究,旨在探索難治性丙型肝炎的臨床、病理特點(diǎn)及流行病學(xué)規(guī)律,為難治性丙型肝炎的預(yù)判進(jìn)而指導(dǎo)臨床制定個(gè)性化的治療方案提供依據(jù);通過肝組織內(nèi)Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞相關(guān)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的研究,探討難治性丙型肝炎的肝臟免疫狀況,從肝臟免疫調(diào)節(jié)角度探討難治性丙型肝炎的發(fā)生機(jī)制。 方法 選擇1996年01月-2009年12月之間解放軍第302醫(yī)院行肝穿刺檢查的連續(xù)性成人慢性丙型肝炎病例222例,根據(jù)難治性丙型肝炎的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)分成難治性丙型肝炎組(117例)和普通性丙型肝炎組(105例);采用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行肝功能及血生化指標(biāo)檢測;增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法和熒光定量PCR法(ROCH公司試劑盒)檢測血清抗-HCV和HCV RNA水平;采用免疫組織化學(xué)和核酸原位雜交方法檢測肝組織原位HCV抗原和HCV RNA表達(dá)狀況;建立難治性丙型肝炎病理評價(jià)系統(tǒng)(炎癥壞死評分0-18分,纖維化程度評分0-6分,脂肪變性分為輕、中、重3種程度,其它如膽管損傷、淋巴濾泡、漿細(xì)胞浸潤等病變均以有或無表示),對難治組和普通組患者的肝穿組織進(jìn)行病理學(xué)評價(jià),比較分析難治組和普通組丙型肝炎患者臨床、組織及流行病學(xué)差異,探索難治性丙型肝炎的臨床、病理及流行病學(xué)特點(diǎn);應(yīng)用流式細(xì)胞儀(FCM)檢測患者肝穿當(dāng)日或一周內(nèi)的外周血淋巴細(xì)胞亞群,免疫組織化學(xué)染色檢測肝組織內(nèi)Th1、Th2、Th17和Treg等細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)記分子,對免疫組織化學(xué)染色陽性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行圖像定量分析,研究難治性丙型肝炎肝臟免疫功能狀況。應(yīng)用SPSS for Windows 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 結(jié)果 1.難治性丙型肝炎的臨床流行病學(xué)特點(diǎn) 普通組患者年齡16-57歲,平均年齡35.11±11.47歲,難治組患者年齡16-63歲,平均年齡34.17±14.11歲,兩組病例年齡、性別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別=0.556、0.685)。16-19歲,難治組男性患者比例顯著高于普通組(x2=5.182, P=0.046);40歲以下,難治組患者男性比例明顯高于40歲以上患者男性比例(x2=12.306, P=0.001)。本研究對象中所有2a型丙型肝炎患者均源自長江以北省份,1b型丙型肝炎患者有79例(89.77%)源自長江以北省份,9例(10.23%)源自長江以南省份。難治組與普通組患者感染丙型肝炎病毒的途徑無顯著性差異(x2=6.042,P=0.110),主要以輸血或應(yīng)用血液制品為主要感染途徑。 2.血清和肝組織病毒學(xué)檢測 所有患者的血清抗-HCV均為陽性,難治組血清HCV RNA陽性114例(97.44%),普通組血清HCV RNA陽性71例(67.62%),難治組血清HCV RNA陽性者多于普通組(x2=35.422, P=0.000)。肝組織HCV RNA核酸原位雜交染色檢測結(jié)果顯示,難治性丙型肝炎肝組織內(nèi)HCV RNA表達(dá)量顯著高于普通組。 3.難治性丙型肝炎的臨床、病理學(xué)特點(diǎn) 難治組血清ALT、AST水平分別為77.63±77.01、55.02±45.05,均顯著高于普通組(P值分別=0.026,0.037)。難治組匯管區(qū)炎癥、脂肪變性的病變程度均重于普通組(P值分別=0.036,0.012),膽管損傷、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的頻度均顯著高于普通組(P值分別=0.011,0.006),難治組易見竇周纖維化(P=0.038)和漿細(xì)胞浸潤(x2=6.936,P=0.008)。相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示,難治組肝臟纖維化程度與肝細(xì)胞脂肪變性、血清AST和HCV RNA分別呈正相關(guān),肝臟炎癥活動(dòng)度、脂肪變性、膽管損傷、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)病變均分別與ALT、AST呈正相關(guān)。 4.外周血及肝組織淋巴細(xì)胞亞群檢測 與普通組相比,難治組患者外周血CD3、CD4陽性細(xì)胞表達(dá)頻數(shù)較高(P值分別=0.036,0.024),而CD8陽性細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞表達(dá)頻數(shù)兩組間沒有差異(P值分別=0.181,0.284,0.192);難治組患者肝組織內(nèi)CD3、CD4、CD8陽性細(xì)胞數(shù)顯著多于普通組(P值分別=0.032,0.004,0.033),CD20、CD56陽性細(xì)胞數(shù)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別=0.599,0.623)。 5.肝組織內(nèi)免疫細(xì)胞因子表達(dá)狀況 難治組患者肝組織內(nèi)IL-4、IL-10、IL-6、IL-17、TNF-α陽性細(xì)胞數(shù)顯著高于普通組(P值分別=0.031,0.028,0.028,0.036,0.023),IL-2、IFN-γ、TGF-β、CD4/Foxp3陽性細(xì)胞數(shù)顯著低于普通組(P值分別=0.036,0.021,0.004,0.036)。難治組患者肝組織內(nèi)IL-6、IL-17陽性細(xì)胞與肝臟內(nèi)漿細(xì)胞浸潤呈正相關(guān),TGF-β陽性細(xì)胞與肝組織纖維化程度成正相關(guān)。 結(jié)論 1.難治性丙型肝炎有其相對的病理學(xué)特點(diǎn),與普通性丙型肝炎相比,難治性丙型肝炎肝組織匯管區(qū)炎癥及脂肪變性更嚴(yán)重,膽管損傷、淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)、漿細(xì)胞浸潤、竇周纖維化等病理改變更易見,上述特點(diǎn)可能為難治性丙型肝炎抗病毒治療持續(xù)應(yīng)答率低的病理學(xué)基礎(chǔ)。本研究所建立的丙型肝炎組織學(xué)評估系統(tǒng),能夠全面詳細(xì)地評價(jià)丙型肝炎的病理學(xué)改變,可在臨床病理評價(jià)及藥物驗(yàn)證中進(jìn)行應(yīng)用。 2.難治性丙型肝炎患者主要肝臟功能生化指標(biāo)異常程度重于普通性丙型肝炎患者,可以為臨床抗病毒治療時(shí)機(jī)的選擇和肝臟損傷程度的判定提供參考依據(jù)。難治性丙型肝炎患者中,男性患者發(fā)病年齡低于女性患者,40歲以下難治性丙型肝炎中男性患者比例明顯高于女性,推測性別和年齡可能是影響丙型肝炎抗病毒治療療效的因素。在地理分布上,丙型肝炎病毒1b基因型導(dǎo)致的難治性丙型肝炎患者在我國長江以北地區(qū)占有較大的比重。 3.與普通性丙型肝炎相比,難治性丙型肝炎患者肝臟Th1/Th2細(xì)胞失衡更加嚴(yán)重,這種免疫調(diào)節(jié)功能失衡可能是難治性丙型肝炎抗病毒療效不佳的重要原因之一。 4.難治性丙型肝炎患者肝組織內(nèi)Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子數(shù)量顯著性升高,且IL-17陽性細(xì)胞數(shù)與難治性丙型肝炎肝組織內(nèi)漿細(xì)胞浸潤呈明顯相關(guān),推測肝臟Th17細(xì)胞的增多可能影響丙型肝炎抗病毒治療的免疫應(yīng)答狀況,且與慢性丙型肝炎患者自身免疫現(xiàn)象發(fā)生率高有關(guān)。
【學(xué)位單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2010
【中圖分類】：R512.63
【部分圖文】：

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院碩士學(xué)位論文織原位病毒檢測結(jié)果 抗原檢測與 HCV RNA 檢測結(jié)果顯示 HCV 和 HCV RNA 陽管區(qū)周圍和脂肪變性的肝細(xì)胞胞漿內(nèi)，且隨著脂肪變性的加NA 表達(dá)亦有所增強(qiáng)，見圖 1-1、1-2。普通組病例免疫組織9%），原位雜交陽性 64 例（60.95%）；難治組免疫組織化學(xué)），原位雜交陽性 97 例（82.91%），對 HCV RNA 陽性細(xì)胞，結(jié)果顯示難治組 HCV RNA 陽性細(xì)胞數(shù)顯著多于普通組（1，P=0.026）。

肝細(xì)胞胞漿及核周較多HCVRNA陽性表達(dá)（NBT/BCIP顯色I(xiàn)SH×200）

周纖維化比較例 數(shù)（n）竇周纖維化： 無 輕 18 84 28 60 維化程度與肝細(xì)胞脂肪變性相關(guān)性脂肪變性難治組 普通組0.178 0.2780.045 0.004

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本文編號：2810770