【摘要】： 慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行,全球約20億人曾感染過(guò)或正在感染HBV,其中3.5億人為慢性HBV感染者,每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌。拉米夫定(lamivudine,LVD)作為是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市用于抗HBV治療的口服類藥物,其問(wèn)世標(biāo)志著慢性乙型肝炎進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)是阿德福韋的前體核苷酸類似物,除了可以有效地抑制HBV野生毒株復(fù)制,體內(nèi)和體外研究都證實(shí)阿德福韋也可有效地抑制拉米夫定耐藥毒株復(fù)制,成為第一個(gè)在全球批準(zhǔn)上市用于拉米夫定治療失效慢性乙型肝炎的口服核苷酸類似物。恩替卡韋(entecavir,ETV),環(huán)戊酰鳥苷類似物,是繼拉米夫定后的第二個(gè)獲得批準(zhǔn)上市用于治療慢性乙型肝炎的核苷類似物,對(duì)于初治患者和拉米夫定治療失效患者均具有顯著的抗HBV作用。 近年來(lái)陸續(xù)有來(lái)自不同人群接受阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床資料,其中來(lái)自亞洲的資料提示接受阿德福韋酯治療的患者耐藥發(fā)生率高于全球多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果。臨床研究分析了與阿德福韋酯耐藥發(fā)生的相關(guān)因素,但不同的研究得出的結(jié)論各不相同,部分甚至相互矛盾。為了進(jìn)一步了解和掌握在臨床實(shí)踐中接受阿德福韋酯單一治療的慢性乙型肝炎患者病毒學(xué)應(yīng)答和阿德福韋耐藥情況,并探討病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)應(yīng)答和阿德福韋耐藥發(fā)生的相關(guān)預(yù)測(cè)因素。我們對(duì)在本院就診的患者進(jìn)行了臨床隨訪研究,102例患者炎?004年至2007年在南方醫(yī)院感染內(nèi)科住院或門診就診的慢性乙型肝炎病人,所有患者均接受阿德福韋酯單一治療超過(guò)12個(gè)月,基線HBV DNA水平=4log_(10)copies/mL,包括HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,包括核苷(酸)類似物初治患者和拉米夫定治療失效患者。所有患者定期檢測(cè)肝腎功能、HBV DNA定量、雅培乙肝標(biāo)志物檢測(cè)和病毒耐藥性檢測(cè)。耐藥性檢測(cè)采用直接測(cè)序法,從患者血清中提取HBV DNA,進(jìn)行半巢式PCR,對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行直接測(cè)序,測(cè)序結(jié)果與GenBank報(bào)道的HBV序列進(jìn)行同源性比對(duì)檢測(cè)耐藥變異位點(diǎn)。入選患者平均年齡35±10歲,13.7%為女性患者,20.6%為肝硬化患者,71.6%為HBeAg陽(yáng)性患者。58名(56.9%)患者為經(jīng)直接測(cè)序確認(rèn)為拉米夫定基因型耐藥患者(rtM204I/V),44(42.7%)名患者接受阿德福韋為初始治療,HBV基因B型(49/48.0%),HBV基因C型(53/52.0%)。平均ALT水平為126±112IU/L(25-597 IU/L),平均血清HBV DNA水平為6.1±1.3log_(10)copies/mL(4-9log_(10)copies/mL)。拉米夫定耐藥組患者的基線血清HBV DNA水平(P=0.004)和ALT水平(P=0.017)顯著低于初治患者。 隨訪中觀察到45名(44.1%)患者獲得了早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR),60名患者(58.8%)獲得了初始病毒學(xué)應(yīng)答(IVR)。獲得IVR的患者和未獲得IVR的患者在年齡、性別、HBV基因型、基線ALT水平、基線HBV DNA水平和肝硬化患者比例方面都沒(méi)有顯著性差異。HBeAg陰性患者取得初始病毒學(xué)應(yīng)答的比率顯著高于HBeAg陽(yáng)性患者(88.1 vs.60.0%,P=0.018)。治療第3個(gè)月時(shí)取得EVR的患者在治療6個(gè)月時(shí)獲得初始病毒學(xué)應(yīng)答的比率顯著高于未獲得EVR的患者(P=0.000),獲得IVR的患者在治療12個(gè)月時(shí)獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的比率顯著高于未獲得IVR的患者(P=0.000)。39名患者(38.2%)獲得了完全病毒學(xué)應(yīng)答,治療第3個(gè)月時(shí)24名(23.5%)獲得了完全病毒學(xué)應(yīng)答,治療第6個(gè)月時(shí)35名(34.3%)獲得了完全病毒學(xué)應(yīng)答。獲得EVR和/或IVR的患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(CVR)的比率顯著高于未獲得EVR和/或IVR的患者(P=0.000)�；颊叩幕�資料包括年齡、HBeAg狀態(tài)、血清ALT和HBV DNA水平、HBV基因型、肝硬化與患者是否獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答無(wú)顯著相關(guān)。患者在治療第6個(gè)月獲得初始病毒學(xué)應(yīng)答是治療第12個(gè)月時(shí)是否獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。患者獲得IVR是獲得CVR的正向獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,而男性和拉米夫定耐藥是患者獲得CVR的負(fù)向獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。65(63.7%)和81(79.4%)名患者分別在治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)血清ALT水平恢復(fù)或保持在正常值內(nèi)。獲得IVR的患者在治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)血清ALT復(fù)常率顯著高于未獲得IVR的患者。隨訪過(guò)程中,對(duì)入選患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè),實(shí)驗(yàn)室生化學(xué)檢查未提示與阿德福韋相關(guān)的腎功能損害。在接受阿德福韋酯治療前,73例為HBeAg陽(yáng)性患者,隨訪過(guò)程中,17例(23.3%)出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),治療第12、18、24個(gè)月的累計(jì)HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為10%,27%和41%。17例出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)的患者中,14例獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,治療第12、18、24個(gè)月的累計(jì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為7%,18%和28%。Cox多因素分析提示,完全病毒學(xué)應(yīng)答(CVR)是HBeAg陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 16例(15.7%)患者經(jīng)直接測(cè)序法檢測(cè)到阿德福韋耐藥變異,該16例均為二次應(yīng)答失敗或應(yīng)答欠佳的患者,其中14例既往曾接受過(guò)拉米夫定抗病毒治療,并發(fā)生了基因型耐藥,2例為初治患者。拉米夫定耐藥患者和初治患者在治療12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的累計(jì)耐藥率分別為9%,38%和3%,9%(P=0.008)。年齡、基線HBeAg狀態(tài)、肝硬化和拉米夫定耐藥與阿德福韋耐藥變異的發(fā)生相關(guān),肝硬化是患者發(fā)生阿德福韋耐藥變異的唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR=4.49,95%CI:1.30-15.55,P=0.018)。16例阿德福韋基因型耐藥變異陽(yáng)性的患者中,8例耐藥變異位點(diǎn)為rtN236T,3例rtA181V,1例rtA181T+rtN236T,1例rtA181T+rtV214A。本研究在3例患者中檢測(cè)到2個(gè)與阿德福韋酯治療相關(guān)的變異位點(diǎn)rtV214I和rtN236I,經(jīng)克隆測(cè)序鑒定發(fā)現(xiàn)3例患者中均檢測(cè)到rtN236T耐藥變異,同時(shí)檢測(cè)到rtV214I和rtN236V單獨(dú)或聯(lián)合出現(xiàn)在同一株HBV DNA鏈上。 本研究對(duì)102例接受阿德福韋酯單一治療的患者的臨床隨訪觀察到44.1%的患者獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答,58.8%的患者獲得初始病毒學(xué)應(yīng)答,38.2%的患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答。拉米夫定耐藥患者接受阿德福韋酯單一治療的耐藥率顯著高于初治患者;患者獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答和/或初始病毒學(xué)應(yīng)答可以預(yù)測(cè)患者遠(yuǎn)期持續(xù)血清學(xué)應(yīng)答;阿德福韋耐藥顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡大、HBeAg陰性狀態(tài)、肝硬化和拉米夫定耐藥,其中肝硬化是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,提示阿德福韋耐藥陽(yáng)性的疾病譜與肝硬化相關(guān)。我們的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)多個(gè)耐藥變異突變位于同一條HBV DNA鏈上,研究結(jié)果支持對(duì)于多種核苷(酸)類似物耐藥患者給予聯(lián)合治療(拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯)有效。 本研究收集了115例在我院接受拉米夫定治療的CHB患者的臨床資料,采用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法檢測(cè)HBVP基因RT區(qū)序列耐藥變異:其中103例檢測(cè)到拉米夫定基因型耐藥變異,最主要的耐藥變異模式為rtL180M+rtM204V和rtM204I,分別占58.3%和22.3%,其他耐藥位點(diǎn)包括rtL80V/I,rtT184S,rtA200V,并在5例患者中檢測(cè)到RT區(qū)3個(gè)位點(diǎn)的聯(lián)合變異,我們認(rèn)為對(duì)拉米夫定治療患者的耐藥性檢測(cè)除了HBV P基因區(qū)常見的rtL180和rtM204位點(diǎn)變異外,還應(yīng)考慮可以其他位點(diǎn)的聯(lián)合耐藥變異。作為拉米夫定治療失效的救援療法之一,新一代的核苷類似物,恩替卡韋具有強(qiáng)大的抗病毒活性和較高的基因耐藥屏障,本研究對(duì)41例在本院接受口服恩替卡韋1.0mg/d治療的拉米夫定治療失效患者進(jìn)行臨床隨訪,入選患者恩替卡韋治療療程超過(guò)12個(gè)月且其基線HBV DNA=10~4copies/mL。隨訪中,39%的患者取得HBV DNA轉(zhuǎn)陰(＜10~3copies/mL),64%基線ALT水平異常的患者ALT水平恢復(fù)正常值(＜40IU/L),2名(7.7%)的HBeAg陽(yáng)性患者在治療第10個(gè)月和第12個(gè)月時(shí)分別取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。1例患者發(fā)生了恩替卡韋基因型耐藥變異,耐藥位點(diǎn)為rtL180M+rtM204V+rtS202G,該名患者的基線血清中可檢測(cè)到拉米夫定耐藥突變r(jià)tL180M+rtM204V。本研究認(rèn)為恩替卡韋1.0mg/d治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎臨床證實(shí)有效,但應(yīng)警惕耐藥變異的發(fā)生。 前面兩部分是對(duì)接受核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎患者臨床隨訪的橫向研究,第3部分我們選取了分別于2001年、2002年和2004年在我院肝病中心開始接受拉米夫定抗病毒治療的3例患者,入選患者在治療前為核苷(酸)類似物初治患者,接受拉米夫定后的序貫治療包括阿德福韋酯單一治療、阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療和恩替卡韋單一治療,治療過(guò)程中3例患者均發(fā)生了恩替卡韋基因型耐藥變異。收集和記錄患者在接受拉米夫定階段定期檢測(cè)HBVDNA的血清和臨床資料,定期檢測(cè)其HBV DNA定量、乙型肝炎病毒標(biāo)志物、肝功能和耐藥性檢測(cè),患者在治療前、出現(xiàn)病毒學(xué)突破、出現(xiàn)病毒學(xué)反彈、治療無(wú)應(yīng)答、換藥和停藥等各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行克隆測(cè)序,各時(shí)間點(diǎn)挑取10-25個(gè)克隆。本研究提示序貫治療患者體內(nèi)可以同時(shí)存在拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋耐藥株,其核苷與核苷酸類似物耐藥變異分別位于不同的HBV DNA鏈上,同一核苷(酸)類似物的多個(gè)耐藥位點(diǎn)單獨(dú)或組合位于同一條HBV DNA鏈上,形成多種耐藥突變的混合存在,提示對(duì)于已經(jīng)發(fā)生耐藥的患者,即使是對(duì)于序貫治療中先后使用的2種核苷和核苷酸類似物的聯(lián)合治療仍然有效。本研究中的2例患者在接受恩替卡韋治療前已可以檢測(cè)到rtL180M+rtM204V+rtS202G,檢測(cè)到恩替卡韋耐藥株陽(yáng)性的時(shí)間點(diǎn)1號(hào)患者為接受拉米夫定治療的第34個(gè)月時(shí),2號(hào)患者為接受拉米夫定治療26個(gè)月并停用24個(gè)月后(期間服用阿德福韋),2例患者既往均發(fā)生了拉米夫定基因型和臨床型耐藥,提示拉米夫定治療可以篩選出恩替卡韋耐藥株,而導(dǎo)致恩替卡韋原發(fā)性耐藥。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),不但發(fā)生拉米夫定耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增加,而且,篩選出恩替卡韋耐藥株的可能性也增加,這給拉米夫定治療失效患者的后續(xù)救援治療帶來(lái)困難。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R512.62
【圖文】：

圖3一l拉米夫定耐藥患者HBVP基因區(qū)變異類型及頻率Fig.3一1MutationPatternandincideneeofdrugresistantinHBVRTLamivudine一refraetoryPatientsA:rtM204I，B:rtM204V，C:rtL180M·十riM204V，D:rtL180M+rtM20E:combinedmutationsharboringrt璐01/VorrtA200VF:combinedmutationsoftriPleresistantsubstitutionsPcR產(chǎn)物直接測(cè)序法檢測(cè)核普(酸)類似物耐藥位點(diǎn)變異，需要耐藥比例至少達(dá)到25%，此法不僅可以檢測(cè)已知耐藥位點(diǎn)變異，還可以篩藥位點(diǎn)變異。PCR一RFLP法和INNO一LIPA法可以檢測(cè)低至5%的HBV株，變性高效液相色譜法可以檢測(cè)微量耐藥變異株，基因芯片法可以測(cè)HBV全基因序列變異，這些方法只能檢測(cè)己知耐藥變異位點(diǎn)，當(dāng)檢點(diǎn)耐藥變異時(shí)必須設(shè)計(jì)新的探針22。本研究中采用PcR產(chǎn)物直接測(cè)序例拉米夫定臨床耐藥患者進(jìn)行耐藥性檢測(cè)，可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)耐藥位

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1 葛軍輝;乙型肝炎病毒變異型s基因疫苗逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因小鼠免疫耐受的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2003年

2 賀啟貴;門脈高壓性胃病病理初步分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2003年

3 張勝權(quán);N-乙酰半胱氨酸(NAC)抗乙肝病毒(HBV)作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2001年

4 趙書民;乙型肝炎病毒pres_2-s基因（ayw亞型）轉(zhuǎn)基因小鼠的建立[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

5 張偉;乙型肝炎病毒前S區(qū)不同片段的克隆、鑒定及與PreS1基因相互作用蛋白在酵母雙雜交系統(tǒng)中的篩選[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

6 曾國(guó)兵;中國(guó)大陸地區(qū)乙型肝炎病毒基因型地理分布及臨床相關(guān)研究[D];中國(guó)人民解放軍第一軍醫(yī)大學(xué);2003年

7 董梅;乙肝病毒基因型分布及臨床意義[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2003年

8 沈健;乙型肝炎病毒標(biāo)志物時(shí)間分辨熒光免疫分析法的研究[D];華南師范大學(xué);2004年

9 于麗君;慢性乙型肝炎患者外周血白細(xì)胞膜干擾素受體表達(dá)的臨床研究[D];山東大學(xué);2005年

10 郭培奮;乙型肝炎病毒(HBV)宮內(nèi)傳播及免疫前后HBV S基因變化的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2001年

本文編號(hào)：2794287