【摘要】：背景和目的由毒素或藥物引起的急性肝損傷是威脅患者生命的常見(jiàn)疾病。在西方國(guó)家,藥物性肝損傷(Drug induced liver injury,DILI)是急性肝衰竭和肝臟移植的重要原因之一。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)在多種不同原因引起的肝損傷中,發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,是肝臟疾病機(jī)制研究的新熱點(diǎn)。肌醇依賴酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)是最保守的ERS傳感器。IRE1α磷酸化激活后,可以通過(guò)其核糖核酸內(nèi)切酶活性,特異性地剪切X-BOX結(jié)合蛋白1(x-box binding protein 1,XBPl)mRNA,產(chǎn)生強(qiáng)促轉(zhuǎn)錄作用的sXBPl轉(zhuǎn)錄因子。sXBPl啟動(dòng)下游相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),從而阻止錯(cuò)誤蛋白質(zhì)翻譯或促進(jìn)蛋白質(zhì)正確修飾以緩解ERS。IRE1α-XBP1信號(hào)是ERS重要調(diào)控通路。STF-083010是IRE1α核糖核酸內(nèi)切酶特定抑制劑,可特異性阻斷IRE1α-XBP1信號(hào)通路。近年研究顯示,STF-083010在多種肝損傷模型中具有抗氧化、抗炎癥作用。然而,STF-083010對(duì)硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)誘導(dǎo)的急性肝損傷是否具有保護(hù)作用尚不清楚。因此,本文擬探討STF-083010是否對(duì)TAA誘導(dǎo)的小鼠肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用,以及其相關(guān)機(jī)制。方法1.建立TAA誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷模型。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證IRE1α-XBP1信號(hào)通路參與TAA誘導(dǎo)的肝損傷6-8周齡雄性C57BL/6J小鼠,隨機(jī)分成TAA組(n=6)、CON組(n=6)分別腹腔注射200 mg/Kg中毒劑量硫代乙酰胺(TAA)及等體積PBS。TAA組小鼠分別于0,6,12,24 h時(shí)間節(jié)點(diǎn)處死。分別收集小鼠血清及肝臟組織。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)小鼠血清ALT、AST水平;取部分小鼠肝組織置入10%中性福爾馬林溶液中固定,用于蘇木素-伊紅(haematoxylin and eosin,HE)染色觀察肝臟組織變性壞死情況;蛋白免疫印跡(Western blot)測(cè)定IRE1α,p-IRE1α,sXBP1表達(dá)情況。2.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證STF-083010對(duì)TAA誘導(dǎo)的急性肝損傷、ROS及炎癥反應(yīng)影響6-8周齡雄性C57BL/6J小鼠隨機(jī)分4組:TAA組(n=12)腹腔注射500 mg/Kg致死劑量TAA;TAA+STF(30mg/kg)組(n=12)予TAA處理前2小時(shí)腹腔注射STF-083010(30mg/Kg);TAA+STF(50mg/kg)組(n=12)予TAA處理前2小時(shí)腹腔注射STF-083010(50mg/Kg);TAA+STF(70mg/kg)組(n=12)予TAA處理前2小時(shí)腹腔注射STF-083010(70mg/Kg),生存實(shí)驗(yàn)對(duì)比4組死亡率,并確定STF-083010干預(yù)有效濃度。在肝損傷實(shí)驗(yàn)中,6-8周齡雄性C57BL/6J小鼠隨機(jī)分成4組:CON組(n=6)腹腔注射等體積PBS;TAA組(n=6)腹腔注射200 mg/Kg中毒劑量TAA;STF組(n=6)腹腔注射STF-083010(50mg/Kg),TAA+STF組(n=6):200 mg/Kg TAA處理前2小時(shí)腹腔注射STF-083010(50mg/Kg),予24小時(shí)節(jié)點(diǎn)處死小鼠,分別收集小鼠血清及肝臟組織。使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)各組血清中ALT、AST水平;采用HE染色觀察各組肝臟組織變性壞死情況,TUNEL法觀察比較各組肝細(xì)胞凋亡變化。DHE染色法測(cè)定各組肝臟ROS生成情況。qRT-PCR檢測(cè)各組肝臟組織中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6及IL-1β表達(dá)情況。3.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證STF-083010在TAA誘導(dǎo)肝損傷小鼠中是否觸發(fā)自噬及其調(diào)控靶點(diǎn)6-8周齡雄性C57BL/6J小鼠隨機(jī)分成6組:CON組(n=6)腹腔注射等體積PBS;TAA組(n=6)腹腔注射200 mg/Kg中毒劑量TAA;STF組(n=6)腹腔注射STF-083010(50mg/Kg);TAA+STF組(n=6):200 mg/Kg TAA處理前2小時(shí)腹腔注射STF-083010(50mg/Kg);CQ組(n=6):腹腔注射CQ(60mg/Kg);TAA+STF+CQ組(n=6):200 mg/Kg TAA處理前2小時(shí)腹腔注射STF-083010(50mg/Kg),前1小時(shí)腹腔注射CQ(60mg/Kg).予24小時(shí)節(jié)點(diǎn)處死小鼠,收集血清及肝臟組織。Western blot測(cè)定各組p-IRE1α,sXBP1,LC3B,p62,Beclin-1表達(dá)情況。選取CON組、TAA組、TAA+STF組及TAA+STF+CQ組為研究對(duì)象,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清ALT、AST水平;采用HE染色觀察各組肝臟組織變性壞死情況,TUNEL法觀察比較各組肝細(xì)胞凋亡變化。DHE染色法測(cè)定各組肝臟組織ROS生成情況。qRT-PCR檢測(cè)各組肝促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6及IL-1β。4.體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)STF-083010通過(guò)促進(jìn)自噬改善TAA誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和肝毒性分離培養(yǎng)小鼠原代肝細(xì)胞。為了驗(yàn)證STF-083010是否對(duì)TAA處理肝細(xì)胞具有保護(hù)作用。給予原代肝細(xì)胞不同濃度TAA處理后(0,10,20,30,40,50,60,70,80及90μM),在添加/不添加STF-083010(10mM)干預(yù)條件下,常規(guī)培養(yǎng)6h。CCK-8法測(cè)定肝細(xì)胞活力,擬合函數(shù)曲線,計(jì)算TAA半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC50)。分別構(gòu)建Beclin-1-siRNA特異性敲低肝細(xì)胞Beclin-1及non-specific-siRNA(NS-siRNA)轉(zhuǎn)染細(xì)胞株。研究對(duì)象分成六組:CON組:等體積PBS處理肝細(xì)胞;STF組:10mM STF-083010溶解于PBS處理肝細(xì)胞;TAA組:70μM TAA溶解于PBS處理肝細(xì)胞。TAA+STF組:70μM TAA+10mM STF-083010溶解于PBS處理肝細(xì)胞;TAA+STF+NS-siRNA組:70μM TAA+10mM STF-083010溶解于PBS處理NS-siRNA轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞;TAA+STF+Beclin-1-siRNA組:70μM TAA+10mM STF-083010溶解于PBS處理Beclin-1-siRNA轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞。常規(guī)培養(yǎng)6小時(shí),收集細(xì)胞上清,Western blot測(cè)定各組p-IRE1α,sXBP1,LC3B,p62,Beclin-1表達(dá)情況。采用DCFDA ROS檢測(cè)試劑盒測(cè)定肝細(xì)胞ROS水平。乳酸脫氫酶(LDH)釋放法測(cè)定肝細(xì)胞毒性,CCK-8法測(cè)定肝細(xì)胞活力。結(jié)果1.TAA誘導(dǎo)的小鼠肝損傷在24小時(shí)內(nèi)逐漸加重。TTA組與CON組相比較,血清學(xué)檢測(cè)AST、ALT水平逐漸升高,HE染色提示肝組織損傷加重,壞死區(qū)域增多。Western blot檢測(cè)顯示隨著時(shí)間延長(zhǎng),p-IRE1α,sXBP1表達(dá)逐漸上調(diào),而IRE1α蛋白表達(dá)無(wú)變化。并且,以上變化在24小時(shí)節(jié)點(diǎn)達(dá)到高峰。2.生存實(shí)驗(yàn)顯示,單獨(dú)致死劑量TAA處理組小鼠在48小時(shí)內(nèi)均死亡(100%)。低劑量STF-083010(30mg/kg)組小鼠死亡率與TAA組相似。然而,更高劑量的STF-083010(50mg/kg)顯著降低了TAA誘導(dǎo)的死亡率(67%),差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示STF-083010顯著降低了TAA誘導(dǎo)的死亡率。但是,進(jìn)一步增加STF-083010至70mg/kg,小鼠死亡率未獲得改善。因此,確定STF-083010的有效濃度為50mg/kg。在肝損傷實(shí)驗(yàn)中,STF+TAA組與TAA組相比較,AST、ALT水平顯著下降,HE染色顯示肝臟壞死區(qū)域減少,TUNEL法觀察到肝細(xì)胞凋亡明顯減少,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DHE染色法測(cè)定顯示TAA組較CON組活性氧產(chǎn)物明顯增多,qRT-PCR結(jié)果顯示TAA組較CON組促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6及IL-1β等表達(dá)上調(diào)。而,給予STF預(yù)處理(即TAA+STF組)肝臟活性氧產(chǎn)物及炎癥因子表達(dá)均出現(xiàn)明顯減少。3.Western blot結(jié)果提示,STF+TAA組與TAA相比較,sXBP1表達(dá)明顯降低,而自噬標(biāo)志分子LC3B表達(dá)升高、p62表達(dá)降低,自噬啟動(dòng)子Beclin-1表達(dá)顯著升高,差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示STF+TAA雙干預(yù)時(shí),可能通過(guò)上調(diào)激活Beclin-1啟動(dòng)自噬。進(jìn)一步使用自噬抑制劑CQ體內(nèi)封閉自噬后,STF+TAA+CQ組與STF+TAA組相比,AST、ALT水平顯著升高,HE染色顯示肝臟壞死區(qū)域增加,TUNEL法觀察到肝細(xì)胞凋亡明顯增多,DHE染色法測(cè)定顯示活性氧產(chǎn)物明顯增多,qRT-PCR結(jié)果顯示促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6及IL-1β等表達(dá)上調(diào)。差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4.體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,STF-083010顯著提高了TAA IC50水平(TAA組IC50=47.32μM vs TAA+STF組IC50=62.19μM)。TAA組與CON組比較,p-IRE1α,sXBP1蛋白表達(dá)上調(diào),差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。STF+TAA組與TAA組比較,sXBP1表達(dá)下調(diào),Beclin-1表達(dá)上調(diào),自噬標(biāo)記分子LC3B表達(dá)上調(diào),P62表達(dá)下調(diào)。肝細(xì)胞ROS水平下降。肝細(xì)胞產(chǎn)生的LDH減少,肝細(xì)胞活力增加。差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用siRNA技術(shù)特異性敲低Beclin-1結(jié)果顯示,TAA+STF+Beclin-1-siRNA組與TAA+STF+NS-siRNA組相比:肝細(xì)胞ROS水平升高。肝細(xì)胞產(chǎn)生的LDH增加,肝細(xì)胞活力下降。差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論1.IRE1α-sXBP1信號(hào)參與TAA誘導(dǎo)的小鼠肝損傷,其信號(hào)強(qiáng)度與肝損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)2.STF-083010可以通過(guò)阻斷IRE1α-XBP1信號(hào)通路,上調(diào)Beclin-1表達(dá),激活Beclin-1依賴的自噬,從而改善TAA引起的小鼠肝臟損傷、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R575
【圖文】：

n=6）給予腹腔注射 200mg/Kg 中毒劑量 TAA。分別于 TAA 處理 收集血清。檢測(cè)血清 ALT 水平。sXBP1 信號(hào)參與 TAA 誘導(dǎo)急性肝損傷的發(fā)展們?cè)u(píng)估了 TAA 誘導(dǎo)的急性肝損傷的時(shí)間進(jìn)程。如圖 2A-TAA 誘導(dǎo)的肝損傷在 24 小時(shí)內(nèi)逐漸加重，表現(xiàn)為 ALT/ 傷加重，壞死區(qū)域增多。Western blotting 檢測(cè) IRE1α蛋白質(zhì)含量(圖 2D)。我們發(fā)現(xiàn)隨著 TAA 誘導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，白質(zhì)表達(dá)量逐漸升高（p< 0.05）。而 IRE1α表達(dá)無(wú)變RE1α-sXBP1 信號(hào)參與 TAA-誘導(dǎo)的急性肝損傷的發(fā)展。

圖 2：TAA 誘導(dǎo)小鼠肝臟中 IRE1α-sXBP1 信號(hào)通路被激活。小鼠（n=6）給予腹腔注射200mg/Kg 中毒劑量 TAA .分別于 TAA 處理后 6h、12h、24h 收集肝臟組織及血清。(A, B) 血清 ALT、AST 水平； (C) HE 染色代表性圖像(×100), 評(píng)估肝臟壞死情況；(D) Western blot分析肝臟組織中 IRE1α, p-IRE1α及 sXBP1 蛋白表達(dá)水平。β-actin 設(shè)置為內(nèi)參。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。*p< 0.05, 與 CON 組比較。3.STF-083010 可減輕 TAA 誘導(dǎo)的急性肝損傷3.1.使用一種特定的 IRE1α核糖核酸酶抑制劑：STF-083010,抑制體內(nèi) IRE1α-sXBP1 信號(hào)。我們發(fā)現(xiàn) STF-083010 顯著降低了 TAA 誘導(dǎo)的死亡率。如圖 3A所示，單獨(dú)致死劑量 TAA 處理組小鼠在 48 小時(shí)內(nèi)均死亡（100%）。低劑量STF-083010 (30mg/kg)組小鼠死亡率與 TAA 組相似。然而，更高劑量的STF-083010 (50mg/kg)顯著降低了 TAA 誘導(dǎo)的死亡率(67%),差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。提示 STF-083010 顯著降低了 TAA 誘導(dǎo)的死亡率。但是，進(jìn)一步增加 STF-083010 至 70mg/kg，小鼠死亡率未獲得改善。因此，確定 STF-083010

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文3.2.根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn) TAA 誘導(dǎo)的小鼠肝損傷在 24 小時(shí)節(jié)點(diǎn)最嚴(yán)重，達(dá)到峰值。因此，后期所有觀察節(jié)點(diǎn)選擇為 24 小時(shí)節(jié)點(diǎn)。如圖 3B-D 所示，與 TAA 組相比，STF-083010 明顯減輕了 TAA 誘導(dǎo)的肝損傷。表現(xiàn)為：TAA+STF組血清 ALT/AST 水平降低，HE 染色見(jiàn)肝壞死面積減少（p< 0.05）。我們也通過(guò)TUNEL 染色來(lái)評(píng)估肝細(xì)胞的凋亡。結(jié)果表明，STF-083010 對(duì) TAA+STF 組小鼠肝細(xì)胞凋亡具有明顯的抑制作用，表現(xiàn)為 TUNEL 陽(yáng)性細(xì)胞較 TAA 組減少（圖 3E）（p< 0.05）。以上結(jié)果表明，STF-083010 可以減輕 TAA 誘導(dǎo)的急性肝損傷。

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3 劉晨晨;鱈魚(yú)皮膠原蛋白肽對(duì)小鼠肝損傷的保護(hù)機(jī)制研究[D];浙江海洋學(xué)院;2015年

4 吳婭玲;桑色素保護(hù)全氟辛酸誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的研究[D];南昌大學(xué);2017年

5 程毅凡;倚水濟(jì)木湯抗小鼠肝損傷作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];湖北中醫(yī)學(xué)院;2007年

6 何苗;甘草黃酮分散片對(duì)小鼠肝損傷的保護(hù)作用[D];蘭州大學(xué);2017年

7 徐娟;熊去氧膽酸對(duì)異煙肼和利福平致小鼠肝損傷的保護(hù)作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2010年

8 馬迪;激活素A介導(dǎo)的Con A誘導(dǎo)小鼠肝損傷作用[D];吉林大學(xué);2008年

9 許榮波;�；撬釋�(duì)2型糖尿病小鼠肝損傷的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

10 何軍;番茄紅素對(duì)雷公藤多苷致小鼠肝損傷的保護(hù)作用研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2768806