【摘要】：第一部分S3I-201在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型中發(fā)揮抗纖維化作用目的:建立CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型,研究S3I-201在肝內(nèi)的抗纖維化作用方法:將6-7周齡的雌性C57BL/6J小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、CCl4組、CCl4+2mg/kgS3I-201組、CCl4+10mg/kgS3I-201組。CCl4+2mg/kgS3I-201組、CCl4+10mg/kgS3I-201組從構(gòu)模第5周開(kāi)始每日1次分別按2,10mg S3I-201/kg體重行腹腔內(nèi)注射,共計(jì)2周。正常對(duì)照組、CCl4組腹腔內(nèi)注射補(bǔ)充等體積DMSO。6周后處死小鼠,計(jì)算肝體指數(shù),通過(guò)病理組織學(xué)檢查(HE染色、Masson染色、免疫組化染色)明確各組小鼠肝損傷情況和肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)沉積狀況。用ELISA法檢測(cè)各組小鼠血清炎癥因子濃度(IFN-γ,IL-1β,IL-6 and TNF-α)反映肝內(nèi)炎癥。檢測(cè)肝生化指標(biāo)(ALT、AST、ALP)明確小鼠肝損傷程度。用蛋白免疫印跡法(Western blot)檢測(cè)小鼠肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(α-SMA、fibronectin)表達(dá)和信號(hào)通路分子(STAT3、p-STAT3、p65、p-p65)表達(dá)情況,明確肝纖維程度和S3I-201對(duì)STAT3和NFκB信號(hào)通路的影響。結(jié)果:在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型中,HE染色顯示:Cl4+10mg/kgS3I-201組相對(duì)于CCl4組脂肪變性明顯改善。Masson染色顯示:CCl4+2mg/kgS3I-201組和CCl4+10mg/kgS3I-201組肝組織內(nèi)的膠原纖維相對(duì)于CCl4組均明顯減少。10mg/kgS3I-201組較CCL4組肝體指數(shù)顯著降低。10mg/kgS3I-201組較CCL4組血清轉(zhuǎn)氨酶顯著下降。ELISA法示:10mg/kgS3I-201組較CCL4組4種炎癥因子均顯著降低。另外,2mg/kgS3I-201組較CCL4組IFN-γ和IL-6水平明顯下降。免疫組化檢測(cè)顯示:CCl4組肝內(nèi)α-SMA沉積明顯多于正常對(duì)照組。Western blot法同樣證明CCl4組較正常對(duì)照組CCl4肝內(nèi)α-SMA、纖連蛋白含量明顯升高。還發(fā)現(xiàn)CCl4+2mg/kgS3I-201組、CCl4+10mg/kgS3I-201組肝內(nèi)纖連蛋白水平較CCl4組均明顯下降。Western blot法檢測(cè)肝內(nèi)STAT-3、p65信號(hào)通路,發(fā)現(xiàn)CCl4+2mg/kgS3I-201組和CCl4+10mg/kgS3I-201組都能減弱p-STAT3和p-p65信號(hào)。結(jié)論:S3I-201作為一種STAT3抑制劑,能有效減緩肝纖維化進(jìn)程,同時(shí)可以抑制NFκB發(fā)揮抗炎作用。第二部分S3I-201在Hep G2細(xì)胞系建立的移植瘤模型中發(fā)揮抗腫瘤作用目的:建立Hep G2細(xì)胞系移植瘤模型,研究S3I-201抑制肝癌的作用方法:將4-5周齡的雌性BALB/C-nu/nu裸鼠隨機(jī)分為CDX+equal PBS組,CDX+2mg/kg S3I-201組,CDX+10mg/kg S3I-201組。CDX+2mg/kg S3I-201組、CDX+10mg/kg S3I-201組從細(xì)胞移植后第6天起,每日1次分別按2,10mg S3I-201/kg體重行腹腔內(nèi)注射,共計(jì)2周。對(duì)照組腹內(nèi)注射PBS+等濃度DMSO。觀察各組移植瘤體積變化。所有小鼠在Hep G2接種后第24天麻醉處死。用蛋白免疫印跡法(western blot)檢測(cè)信號(hào)通路分子(STAT3、p-STAT3、p65、p-p65)表達(dá)情況,明確S3I-201對(duì)STAT3和NFκB信號(hào)通路的影響。結(jié)果:在接種第18天,相對(duì)于CDX+equal PBS組,10mg/kg S3I-201治療就能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)(Figure 5C)。在接種第24天,2mg/kg S3I-201,10mg/kg S3I-201都能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。Western blot法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CDX+2mg/kg S3I-201組和CDX+10mg/kg S3I-201組中,p-STAT-3表達(dá)明顯下調(diào),STAT3下調(diào)相對(duì)不明顯,CDX+2mg/kg S3I-201組和CDX+10mg/kg S3I-201組中,可見(jiàn)p-p65表達(dá)顯著上調(diào)。結(jié)論:S3I-201作為一種STAT3抑制劑,能有效抑制腫瘤體積的增大,通過(guò)抑制STAT3信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R735.7;R575.2

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本文編號(hào)：2764472