【摘要】：第一部分S3I-201在CCl4誘導的肝纖維化模型中發(fā)揮抗纖維化作用目的:建立CCl4誘導的肝纖維化模型,研究S3I-201在肝內的抗纖維化作用方法:將6-7周齡的雌性C57BL/6J小鼠隨機分為正常對照組、CCl4組、CCl4+2mg/kgS3I-201組、CCl4+10mg/kgS3I-201組。CCl4+2mg/kgS3I-201組、CCl4+10mg/kgS3I-201組從構模第5周開始每日1次分別按2,10mg S3I-201/kg體重行腹腔內注射,共計2周。正常對照組、CCl4組腹腔內注射補充等體積DMSO。6周后處死小鼠,計算肝體指數,通過病理組織學檢查(HE染色、Masson染色、免疫組化染色)明確各組小鼠肝損傷情況和肝內細胞外基質沉積狀況。用ELISA法檢測各組小鼠血清炎癥因子濃度(IFN-γ,IL-1β,IL-6 and TNF-α)反映肝內炎癥。檢測肝生化指標(ALT、AST、ALP)明確小鼠肝損傷程度。用蛋白免疫印跡法(Western blot)檢測小鼠肝內細胞外基質(α-SMA、fibronectin)表達和信號通路分子(STAT3、p-STAT3、p65、p-p65)表達情況,明確肝纖維程度和S3I-201對STAT3和NFκB信號通路的影響。結果:在CCl4誘導的肝纖維化模型中,HE染色顯示:Cl4+10mg/kgS3I-201組相對于CCl4組脂肪變性明顯改善。Masson染色顯示:CCl4+2mg/kgS3I-201組和CCl4+10mg/kgS3I-201組肝組織內的膠原纖維相對于CCl4組均明顯減少。10mg/kgS3I-201組較CCL4組肝體指數顯著降低。10mg/kgS3I-201組較CCL4組血清轉氨酶顯著下降。ELISA法示:10mg/kgS3I-201組較CCL4組4種炎癥因子均顯著降低。另外,2mg/kgS3I-201組較CCL4組IFN-γ和IL-6水平明顯下降。免疫組化檢測顯示:CCl4組肝內α-SMA沉積明顯多于正常對照組。Western blot法同樣證明CCl4組較正常對照組CCl4肝內α-SMA、纖連蛋白含量明顯升高。還發(fā)現CCl4+2mg/kgS3I-201組、CCl4+10mg/kgS3I-201組肝內纖連蛋白水平較CCl4組均明顯下降。Western blot法檢測肝內STAT-3、p65信號通路,發(fā)現CCl4+2mg/kgS3I-201組和CCl4+10mg/kgS3I-201組都能減弱p-STAT3和p-p65信號。結論:S3I-201作為一種STAT3抑制劑,能有效減緩肝纖維化進程,同時可以抑制NFκB發(fā)揮抗炎作用。第二部分S3I-201在Hep G2細胞系建立的移植瘤模型中發(fā)揮抗腫瘤作用目的:建立Hep G2細胞系移植瘤模型,研究S3I-201抑制肝癌的作用方法:將4-5周齡的雌性BALB/C-nu/nu裸鼠隨機分為CDX+equal PBS組,CDX+2mg/kg S3I-201組,CDX+10mg/kg S3I-201組。CDX+2mg/kg S3I-201組、CDX+10mg/kg S3I-201組從細胞移植后第6天起,每日1次分別按2,10mg S3I-201/kg體重行腹腔內注射,共計2周。對照組腹內注射PBS+等濃度DMSO。觀察各組移植瘤體積變化。所有小鼠在Hep G2接種后第24天麻醉處死。用蛋白免疫印跡法(western blot)檢測信號通路分子(STAT3、p-STAT3、p65、p-p65)表達情況,明確S3I-201對STAT3和NFκB信號通路的影響。結果:在接種第18天,相對于CDX+equal PBS組,10mg/kg S3I-201治療就能顯著抑制腫瘤生長(Figure 5C)。在接種第24天,2mg/kg S3I-201,10mg/kg S3I-201都能顯著抑制腫瘤生長。Western blot法檢測發(fā)現CDX+2mg/kg S3I-201組和CDX+10mg/kg S3I-201組中,p-STAT-3表達明顯下調,STAT3下調相對不明顯,CDX+2mg/kg S3I-201組和CDX+10mg/kg S3I-201組中,可見p-p65表達顯著上調。結論:S3I-201作為一種STAT3抑制劑,能有效抑制腫瘤體積的增大,通過抑制STAT3信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用。
【學位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R735.7;R575.2

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本文編號：2764472