發(fā)布時(shí)間：2020-07-20 11:14

【摘要】： 炎性腸病(Inflammatory Bowel Diseases, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis, UC)和克隆病(Crohn's Disease, CD),是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。IBD的發(fā)病率有增高趨勢(shì),以西方國(guó)家最為顯著,北美和歐洲北部IBD發(fā)病率最高,近年來在我國(guó)該病的發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)。大腸癌在我國(guó)是第四大高發(fā)腫瘤,且每年以5%的速度上升,而UC是誘發(fā)大腸癌的重要因素之一,一般潰瘍性結(jié)腸炎惡變的可能性為3％～5%。從本世紀(jì)三十年代以來,柳氮磺胺吡啶和5-ASA一直都是治療IBD的主要藥物。近年來研究表明4-ASA在IBD的治療上與5-ASA有同樣的療效,只是在作用部位和作用機(jī)理有一定的差別,而且4-ASA能有效地治療活動(dòng)期和非活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎,與5-ASA相比具有較少的不良反應(yīng)。但是直接口服4-ASA很快就會(huì)在胃腸道上部迅速吸收,僅有少量到達(dá)結(jié)腸病變部位發(fā)揮治療作用。本課題設(shè)計(jì)參考了5-ASA-glu和5-ASA-asp的設(shè)計(jì)原理,通過肽鍵將4-ASA和配體連接起來,所選的的配體包括十一烯酸、山梨酸和α-亞麻酸。本實(shí)驗(yàn)采用不飽和脂肪酸首先生成酸酐再與4-ASA苯環(huán)上的氨基結(jié)合以提高與4-ASA苯環(huán)上氨基的反應(yīng)活性和產(chǎn)率；但是亞麻酸產(chǎn)品量較少,且價(jià)格比較昂貴,如果先形成酸酐再與4-ASA苯環(huán)上氨基反應(yīng)雖然能提高反應(yīng)活性,但是降低了所得產(chǎn)物的產(chǎn)率。在4-ASA直接與亞麻酸反應(yīng)中,由于4-ASA中的羧基和酚羥基在DCC作用下能與亞麻酸偶合形成副產(chǎn)物。因此對(duì)4-ASA的羧基和酚羥基進(jìn)行了選擇性保護(hù),通過氫化還原方法選擇性脫除氨基的保護(hù)基,然后在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下與亞麻酸反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。本課題探索出了兩條以4-ASA與不飽和脂肪酸為原料,通過肽鍵將兩者結(jié)合在一起的多步合成路線,得到了三個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物,并對(duì)合成出的新目標(biāo)產(chǎn)物用熔點(diǎn)、薄層色譜法、MS、FT-IR、1H-NMR和13C-NMR等方法進(jìn)行表征,確定了它們的結(jié)構(gòu)。為合成新型的高效低毒的4-ASA類抗炎性腸病藥物奠定了基礎(chǔ)。 理論需要實(shí)踐檢驗(yàn)和校正,才能不斷的發(fā)展和完善。因此在新的母體藥物,新的配體藥物和新的設(shè)計(jì)原理指導(dǎo)下所合成的化合物,是否具有理想的抗UC的活性需要進(jìn)行研究驗(yàn)證。藥物的藥效學(xué)研究是分析、判斷藥物抗UC最直接和準(zhǔn)確的方法。本課題用DNCB和乙酸復(fù)合法建立小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型,實(shí)驗(yàn)共分正常對(duì)照組(A)、模型對(duì)照組(B)、4-氨基水楊酸苯酚類偶氮衍生物給藥組(C)、陽性藥物(4-ASA)對(duì)照組(D),除A組外,其余組均背部以DNCB-丙酮液每日滴背致敏,每日一次,連續(xù)14天,第15日將0.3%DNCB-乙醇液0.1ml灌入結(jié)腸,第16日同法灌入3%乙酸0.2ml。C組和D組灌腸治療的劑量為C組100mg/kg/d,D組200mg/kg/d, A、B組均灌以相應(yīng)體積的生理鹽水,從建模后第二天開始給藥,共七天,最后用小鼠疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)及組織病理學(xué)檢查治療效果。通過對(duì)以上試驗(yàn)結(jié)果分析,與模型組相比,治療組小鼠的癥狀和結(jié)腸黏膜組織學(xué)損傷顯著改善(P0.01)。4.氨基水楊酸苯酚類偶氮衍生物對(duì)小鼠結(jié)腸炎有較好治療效果,但其作用機(jī)理尚待進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R914;R574.62

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本文編號(hào)：2763372