【摘要】：酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)的患病率在逐年升高,已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病之一,是一個(gè)全球性健康問(wèn)題。因此,深入研究ALD的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)策略意義重大。長(zhǎng)期飲酒造成人體內(nèi)各器官組織不同程度的傷害。肝臟因受酒精刺激損傷癥狀明顯成為疾病研究的關(guān)注焦點(diǎn),但腸道菌群對(duì)的變化整個(gè)機(jī)體的作用不應(yīng)被忽視。腸-肝軸學(xué)說(shuō)從整體角度思考闡述腸道與肝臟疾病之間內(nèi)在的關(guān)系,為研究酒精性肝損傷中的作用提供了理論支持。炎癥反應(yīng)是機(jī)體受到刺激時(shí)體內(nèi)的一種自身保護(hù)性反應(yīng),炎癥信號(hào)通路調(diào)節(jié)功能失衡會(huì)導(dǎo)致各種疾病發(fā)生。酒精刺激所引發(fā)的肝臟組織氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)是ALD重要致病機(jī)制。大量研究證實(shí),NF-κB、TLRs、NLRs、MAPK等炎癥反應(yīng)信號(hào)通路在ALD發(fā)生中扮演十分重要的角色。因此,以這些信號(hào)通路為靶點(diǎn)的調(diào)控,是酒精性肝損傷預(yù)防和治療的有效策略。蝦青素(Astaxanthin,AST)是類胡蘿卜素家族的重要一員。具有較強(qiáng)的抗氧化功能,并且還具有抗應(yīng)激、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和對(duì)抗細(xì)胞凋亡等多種作用,是一種需深入探究和利用的功能性天然色素。已有研究證實(shí)蝦青素具有保護(hù)小鼠酒精性脂肪肝的作用,但是針對(duì)蝦青素干預(yù)在長(zhǎng)期慢性酒精性肝損傷模型中炎癥反應(yīng)的信號(hào)機(jī)制研究,國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。將C57BL/6J雄性小鼠隨機(jī)分為非高脂飼料組(ND)、高脂對(duì)照組(Con)、蝦青素干預(yù)組(AST)、酒精組(Et)、蝦青素干預(yù)的蝦青素酒精組(EtAST)共五組。采用Lieber-DeCarli方式飼喂高脂液體飼料12周,建立慢性酒精肝損傷模型,并使用蝦青素進(jìn)行干預(yù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束后對(duì)小鼠的生理生化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),觀察肝臟組織形態(tài)變化,對(duì)肝臟組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組差異分析及小鼠腸道菌群分析,使用熒光定量PCR和蛋白免疫印跡法對(duì)轉(zhuǎn)錄組差異分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,探索蝦青素干預(yù)對(duì)酒精性肝損傷的保護(hù)作用及其作用的分子機(jī)制。研究結(jié)果如下:1、在肝臟損傷和炎癥反應(yīng)方面觀察到,蝦青素能夠降低血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的含量以及內(nèi)毒素的水平,抑制肝臟組織中促炎因子的基因表達(dá),并抑制肝臟細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。在脂質(zhì)代謝方面觀察到,蝦青素干預(yù)還能使小鼠體重和肝重指數(shù)顯著降低,血液中甘油三酯和低密度脂蛋白含量明顯下降,血液中調(diào)節(jié)脂肪堆積的脂聯(lián)素水平升高,肝組織脂滴形態(tài)顯著變小,脂肪堆積明顯改善,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少等現(xiàn)象。證實(shí)了蝦青素對(duì)小鼠慢性酒精性肝損傷具有顯著的保護(hù)作用。2、肝臟組織轉(zhuǎn)錄組高通量測(cè)序分析結(jié)果顯示,各處理組在差異基因的數(shù)量上存在明顯差別。與空白組相比,酒精組極顯著上調(diào)了炎癥反應(yīng)(Toll樣受體、NOD樣受體、趨化因子)系列信號(hào)通路的關(guān)鍵基因表達(dá)水平,而蝦青素干預(yù)組的炎癥反應(yīng)相關(guān)信號(hào)通路基因被抑制。進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),蝦青素能夠通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng)相關(guān)的主要信號(hào)通路(Toll樣受體、NOD樣受體、MAPK和NF-κB),抑制酒精誘導(dǎo)的炎性因子的表達(dá),對(duì)小鼠的酒精性肝損傷發(fā)揮良好的保護(hù)作用。3、對(duì)小鼠腸內(nèi)容物中腸道菌群進(jìn)行Metastats分析發(fā)現(xiàn),蝦青素干預(yù)后腸道菌群在Bacteroidetes(擬桿菌門)和Proteobacteria(變形菌門)的豐度有顯著降低,而Verrucomicrobia(疣微菌門)的豐度顯著升高,與空白對(duì)照組ND組相似,而酒精組則相反。說(shuō)明蝦青素干預(yù)改變了腸道菌群的組成結(jié)構(gòu),改善了因酒精刺激造成的腸道菌群的失衡狀態(tài)。綜上所述,本研究依照“腸-肝軸”學(xué)說(shuō),從血液、肝組織、腸道菌群及基因和蛋白表達(dá)等不同角度,觀測(cè)蝦青素干預(yù)對(duì)酒精性肝損傷模型小鼠的影響。發(fā)現(xiàn)了蝦青素能夠通過(guò)調(diào)控一系列炎癥相關(guān)信號(hào)通路基因和蛋白的表達(dá),影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成的平衡,顯著改善了肝、腸組織的內(nèi)環(huán)境,促進(jìn)小鼠血液中促炎癥因子含量下降,使得血液中內(nèi)毒素的含量顯著降低,脂聯(lián)素的含量明顯升高,肝損傷及脂肪堆積相關(guān)酶的水平顯著降低、肝臟組織中脂肪堆積現(xiàn)象減輕等一系列變化,證實(shí)了蝦青素對(duì)酒精性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用。本研究為闡明蝦青素對(duì)酒精性肝損傷的作用機(jī)制提供了新的證據(jù),并為進(jìn)一步研究蝦青素的功能及應(yīng)用提供了新方向。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R575
【圖文】：

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文1.1.3 酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制關(guān)于ALD發(fā)病機(jī)理的早期研究，主要集中于乙醇代謝類型及代謝產(chǎn)物的危害、肝臟脂肪變性、酒精代謝相關(guān)酶含量異常、氧化應(yīng)激和甲硫氨酸代謝異常、谷胱甘肽耗竭、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)以及內(nèi)毒素釋放導(dǎo)致枯否細(xì)胞活化等方面。近年來(lái)關(guān)于ALD發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)有了很大進(jìn)展，重點(diǎn)從肝細(xì)胞的炎性刺激和凋亡產(chǎn)生機(jī)制、TNF-α在受損肝細(xì)胞中的變化及其調(diào)控等方面進(jìn)行了研究[15]，從分子機(jī)理方面深入研究酒精性肝病相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路。在ALD發(fā)病機(jī)制研究中，基于“腸-肝軸”的肝腸關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)，日益受到基礎(chǔ)和臨床研究的高度重視。

第 1 章 引言導(dǎo)蛋白質(zhì)加合物的形成，作為抗原激活肝臟適應(yīng)性免疫[40-42]。但酒精激活適應(yīng)性免疫的具體作用機(jī)制還尚未明確。ALD的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，各種因素相互聯(lián)系從而促進(jìn)ALD的發(fā)生和發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)外的研究為我們了解ALD的發(fā)病機(jī)制奠定了一定的基礎(chǔ)，但仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。

素及其研究進(jìn)展素（Astaxanthin，AST）是一種酮類胡蘿卜素。在許多海洋生鮭魚(yú)、蝦、蟹以及淡水中藻類等[88]。它是動(dòng)物體內(nèi)唯一能通過(guò)卜素，屬于非維生素 A 原的氧化型類胡蘿卜素。近年來(lái)經(jīng)過(guò)T 具有極強(qiáng)的抗氧化、抗癌、抗炎等生物活性，是生物活性較-91]。近年來(lái)，許多學(xué)者已證實(shí)，蝦青素在抑制肝纖維化、預(yù)防輕胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝等方面發(fā)揮著重要作用[92-95]化妝品、保健品及養(yǎng)殖等多種行業(yè)也具有廣泛應(yīng)用，已成為功方面研究的熱點(diǎn)之一。素的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

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本文編號(hào)：2761140