發(fā)布時(shí)間：2020-06-28 13:22

【摘要】：研究目的慢性肝臟炎癥及肝硬化通常伴隨著纖維化和肝內(nèi)血管阻力的增加。目前發(fā)現(xiàn)在多個(gè)疾病模型中,通過(guò)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)可以緩減纖維化,從而改善疾病的進(jìn)展。本文主要觀察可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制劑t-TUCB在四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl_4)導(dǎo)致的大鼠肝硬化門高壓(portal hypertension,PHT)模型中的作用,并探究其可能的相關(guān)作用機(jī)制。研究方法采用四氯化碳油溶液(2ml/kg)連續(xù)皮下注射14周誘導(dǎo)大鼠肝硬化PHT模型。從造模的第10周開(kāi)始,加藥組同時(shí)給予t-TUCB。待模型成功制備后,運(yùn)用戊巴比妥鈉將大鼠麻醉,并通過(guò)一端連有壓力換能器的PE-50導(dǎo)管測(cè)定大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。隨后收取部分肝臟用于組織學(xué)染色。運(yùn)用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(Real-time polymerase chain reaction,PCR)和免疫印跡法測(cè)定肝內(nèi)纖維生成相關(guān)和炎癥相關(guān)指標(biāo)。最后測(cè)定肝內(nèi)氧化應(yīng)激水平。研究結(jié)果應(yīng)用t-TUCB可降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA),膠原蛋白Ⅰ(CollagenⅠ),膠原蛋白Ⅲ(CollagenⅢ),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factorβ,TGF-β),金屬蛋白酶組織抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)的表達(dá),同時(shí)增加基質(zhì)金屬蛋白酶1和13(matrix metalloproteinase-1,-13,MMP-1,-13)mRNA的表達(dá)。另外,在肝硬化大鼠中,t-TUCB可以緩解肝內(nèi)的炎癥因子,包括白介素1β(IL-1β),白介素6(IL-6),白介素10(IL-10),腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)的水平。也可以通過(guò)下調(diào)丙二醛(malondialdehyde,MDA),上調(diào)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD),谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)來(lái)降低肝內(nèi)的氧化應(yīng)激水平。最后達(dá)到緩解肝臟纖維化和門靜脈高壓癥。研究結(jié)論t-TUCB可以通過(guò)抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶緩解肝臟纖維化和門靜脈高壓,其可能的機(jī)制涉及抑制肝內(nèi)的炎癥和氧化應(yīng)激水平。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R575.2
【圖文】：

2圖 1 肝硬化 PHT 發(fā)病機(jī)制Figure 1. the pathogenesis of PHT induced by liver cirrhosis花生四烯酸是一種 ω-6 多不飽和脂肪酸，作為細(xì)胞膜的主要成分，廣泛分布于具有重要的生物學(xué)作用。正常情況下，花生四烯酸以磷脂化的形式存在于細(xì)胞外界某種刺激作用于細(xì)胞時(shí)，花生四烯酸被磷脂酶 A2 和磷脂酶 C 分解成游離細(xì)胞漿中，隨后經(jīng)過(guò)一系列的代謝轉(zhuǎn)化為多種生物活性物質(zhì)，在生物體內(nèi)發(fā)揮重要目前，花生四烯酸可通過(guò)三種不同的途徑進(jìn)行代謝，分別是環(huán)氧化酶途徑，脂氧細(xì)胞色素 P450 途徑。其中經(jīng)環(huán)氧化物途徑產(chǎn)生的代謝物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)具有介導(dǎo)炎癥等作用。而脂氧化酶途徑，已證實(shí)其代謝產(chǎn)物在抗炎和抗哮喘發(fā)揮一定的作用。徑，即細(xì)胞色素 P450 酶途徑，其在生物體內(nèi)的意義近年來(lái)受到人們廣泛重視并點(diǎn)之一。該代謝途徑根據(jù)不同的反應(yīng)酶也有 3 種方式：1、表氧化反應(yīng)，最終的

圖 2 造模后各組大鼠一般情況比較Figure 2. the general conditions of rats in different groups after modellingA：N 組大鼠；B：PHT 組大鼠（腹水形成）2.2 兩組大鼠肝臟大體肉眼觀N 組的大鼠肝臟光滑、暗紅，邊緣光整。而肝硬化門靜脈高壓的大鼠的肝臟體積縮小，顏色變黃，質(zhì)地變硬，邊緣不整齊，顆粒狀的結(jié)節(jié)布滿整個(gè)肝臟。小心翻開(kāi)肝臟，可以觀察到粗大的門靜脈。（圖 3）。

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