【摘要】：背景 腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一種以慢性或反復(fù)發(fā)作的腹痛及排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞅憩F(xiàn)的腸道功能性疾病，其主要特征表現(xiàn)為內(nèi)臟高敏感性和胃腸道運(yùn)動(dòng)異常，，但其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。新近研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛參與內(nèi)臟疼痛反應(yīng)，且在其中可能起到較為重要的作用。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)，接受左半結(jié)腸及盆腔臟器初級(jí)神經(jīng)傳入信號(hào)投射部位的骶髓后聯(lián)合核(Dorsal commissual nucleus，DCN)及骶髓后角中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞與IBS致內(nèi)臟高敏感性存在密切關(guān)系，并且初步證明小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)臟痛的“啟動(dòng)”方面可能發(fā)揮重要作用，但是小膠質(zhì)細(xì)胞在此過(guò)程中發(fā)揮什么作用，如何參與內(nèi)臟痛的產(chǎn)生與發(fā)展及其作用途徑，將對(duì)揭示IBS發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制起到關(guān)鍵作用，并對(duì)臨床藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。 目的 ①采用旋毛蟲一過(guò)性腸道感染大鼠，成功制作IBS大鼠模型；②通過(guò)對(duì)模型大鼠的峰值結(jié)腸擴(kuò)張刺激，觀察DCN和骶髓后角中小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4、P2X7、OX42的表達(dá)變化及腹直肌肌電電生理變化，用以證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛參與內(nèi)臟痛的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程；③在上述研究的前提下，采用給予P2X7受體拮抗劑鞘內(nèi)注射的方法，觀察P2X7、 OX42、 IL-1β、 P38、CGRP(Calcitonin-gene-related peptide，CGRP)在骶髓后角和DCN上的表達(dá)變化以及實(shí)驗(yàn)大鼠腹直肌肌電的變化，論證小膠質(zhì)細(xì)胞在IBS內(nèi)臟敏化中的作用，為IBS神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的完善提供理論基礎(chǔ)，并為新的臨床藥物探索及研發(fā)提供理論依據(jù)。 方法 用旋毛蟲懸液灌胃法建立一過(guò)性腸道感染大鼠的IBS模型，采用電生理學(xué)方法觀察正常大鼠和IBS大鼠腹直肌肌電的變化；采用免疫熒光組織化學(xué)方法觀察兩者骶髓后角以及DCN中P2X4、P2X7、OX42、IL-1β、P38、CGRP的表達(dá)情況。 結(jié)果 1. IBS結(jié)腸擴(kuò)張刺激組大鼠腹直肌肌電、大鼠骶髓后角及DCN中小膠質(zhì)細(xì)胞上P2X4和P2X7的表達(dá)，均較對(duì)照組及IBS未刺激組顯著增強(qiáng)（P0.01）。 2.采用P2X7受體拮抗劑鞘內(nèi)注射的方法進(jìn)行干預(yù)后，給予IBS大鼠結(jié)腸擴(kuò)張刺激，結(jié)果顯示，拮抗劑組的P2X7、OX42表達(dá)與IBS擴(kuò)張刺激組相較均有明顯下降（P0.01）,且干預(yù)組的IL-1β、P38、CGRP表達(dá)亦下降明顯（P0.01），大鼠腹直肌肌電變化與之類似，不論收縮頻率還是波幅均顯著下降（P0.01）。 結(jié)論 IBS內(nèi)臟敏化不但可導(dǎo)致骶髓后角及DCN核團(tuán)中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，還會(huì)使小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X4及P2X7受體亦被同步激活，這兩種受體可能是啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要靶點(diǎn)，尤其是P2X7受體，可能是小膠質(zhì)細(xì)胞活化的關(guān)鍵所在，是導(dǎo)致IBS產(chǎn)生內(nèi)臟敏化的重要分子生物學(xué)基礎(chǔ)。
【圖文】：

第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文-14-圖1 神經(jīng)病理性疼痛刺激對(duì)脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的影響（Tsuda M. Trends Neurosci. 2005 , 28(2):101-107）能夠引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的因素眾多，例如脂多糖（LPS）、P 物質(zhì)（SP）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、三磷酸腺苷（ATP）、前炎性細(xì)胞因子等眾多細(xì)胞因子，而創(chuàng)傷、炎癥、局部缺血及感染等有害刺激同樣可以使小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而使小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)、數(shù)量、功能及基因表達(dá)上的改變，導(dǎo)致產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。而激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠產(chǎn)生和釋放一系列的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-α）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）等，從而導(dǎo)致痛覺(jué)敏感化[44]。2.激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞在痛敏信號(hào)傳遞、調(diào)控中的作用目前在已知的神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)調(diào)控中，存在數(shù)種疼痛信號(hào)傳導(dǎo)途徑，依據(jù)是否需要 Ca2+參與而分為兩大類，即 Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶 C（PKC）途徑和非 Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的 p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）途徑。前者激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面的配體門

第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文受體（GPCR）導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，繼而進(jìn)一步激活 p38MAPK 及細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶（ERK）；而后者則通過(guò) IL-1β、TNF-α 與細(xì)胞表面受體結(jié)合等途徑，同樣也可激活 p38MAPK 及 ERK。在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞膜表面上CD11b、P2X4、P2X7 等受體的表達(dá)將會(huì)升高，并會(huì)導(dǎo)致 IL-1β、TNF-α、IL-6及 BDNF 等疼痛遞質(zhì)合成及釋放數(shù)量上升，這些小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的疼痛遞質(zhì)將會(huì)反過(guò)來(lái)造成脊髓背角神經(jīng)元的敏感化，并最終造成疼痛的產(chǎn)生和擴(kuò)大（圖 2）[45~47]�？梢�(jiàn)在痛敏信號(hào)的傳導(dǎo)與調(diào)控中，存在于小膠質(zhì)細(xì)胞上的 P2X4及 P2X7 受體，以及 p38MAPK 可能具有重要地位。有實(shí)驗(yàn)表明在發(fā)生疼痛超敏感化的過(guò)程中，p38MAPK 和 P2X4 受體在脊髓背角中均選擇性地表達(dá)于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞當(dāng)中，且不表達(dá)于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞當(dāng)中[48,49]。而P2X7 受體則不僅表達(dá)于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)于活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R574

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本文編號(hào)：2708323