【摘要】：第一部分Fractalkine/CX3CL1/CX3CR1在梗阻性黃疸大鼠肝肺綜合征發(fā)病機(jī)制中作用的實(shí)驗(yàn)研究 目的研究發(fā)現(xiàn)大鼠肝肺綜合征(HPS)模型肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞(PIM)大量粘附與聚積,并被激活后分泌大量iNOS、VEGF、PDGF等生長因子,促進(jìn)肺微小血管異常過度增生,導(dǎo)致HPS的發(fā)生�；诜窝軆�(nèi)皮細(xì)胞可分泌趨化因子Fractalkine/CX3CL1,其特異性專一受體CX3CR1主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞,假設(shè)表達(dá)CX3CR1的單核巨噬細(xì)胞與肺內(nèi)皮細(xì)胞分泌的CX3CL1特異性結(jié)合是PIM聚積的關(guān)鍵信號(hào)通路,如果抑制肺組織CX3CL1/CX3CR1信號(hào)通路,能否減少PIM聚積、肺微血管再生及改善HPS?因此本研究目的是通過觀察HPS模型中肺組織CX3CL1/CX3CR1表達(dá)變化,干預(yù)其表達(dá)水平后觀察肺組織CX3CL1/CX3CR1水平及PIM聚積與肺微血管增生程度的變化,探討Fractalkine/CX3CR1在梗阻性黃疸大鼠HPS發(fā)病機(jī)制中的作用。方法結(jié)扎大鼠膽總管(CBDL)建立HPS模型,設(shè)立假手術(shù)組(Sham,n=5),將成功模型隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)對(duì)照(EC)組(n=15)、CX3CR1抗體干預(yù)(CX3CR1-Ab)組(n=15),于術(shù)后15d-28d予CX3CR1-Ab組大鼠腹腔注射多克隆CX3CR1中和抗體,Sham組與EC組腹腔注射相等劑量生理鹽水,于術(shù)后29d檢測大鼠肺泡動(dòng)脈氧分壓差(A-aDO2)、PIM聚積程度、微血管密度(MVD)及肺組織CX3CL1與CX3CR1的蛋白與mRNA表達(dá)水平。結(jié)果CBDL后4w,EC組大鼠血清總膽紅素水平升高,伴有肝功能損害,A-aDO2水平升高,與Sham組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)；EC組肺組織CX3CL1-(mRNA、蛋白)與CX3CR1-(mRNA、蛋白)表達(dá)水平均明顯升高,PIM顯著聚積,MVD增加,與Sham組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)；CX3CR1-Ab組與EC組比較,肺組織CX3CL1-(mRNA、蛋白)與CX3CR1-(mRNA、蛋白)表達(dá)水平均明顯下降,PIM聚積減少,MVD降低,A-aDO2正常,低氧血癥得以糾正,肺組織形態(tài)學(xué)明顯改善,其差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。 結(jié)論CBDL后大鼠PIM聚積致肺組織微血管病理性再生是HPS的重要發(fā)病機(jī)制,趨化因子CX3CL1/CX3CR1在肺組織中表達(dá)增加并特異性結(jié)合是單核巨噬細(xì)胞在肺血管內(nèi)聚積的關(guān)鍵信號(hào)通路,抑制該信號(hào)通路的表達(dá)可明顯減少PIM聚積,改善HPS。 第二部分甲硫氨酸維B1與丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)梗阻性黃疸后肝肺綜合征大鼠肝、肺、腎結(jié)構(gòu)與功能的影響 目的梗阻性黃疸(OJ)在圍手術(shù)期可導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥(ETM)和多臟器功能損害,圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率高,其中以肝、肺、腎的內(nèi)毒素性損害嚴(yán)重,患者多因休克、肝、肺、腎功能衰竭死亡。本研究擬采用CBDL大鼠OJ模型,探討HPS的發(fā)生及大鼠肝、腎功能損害的可能機(jī)制,及經(jīng)甲硫氨酸維Bi(MVBi)與丹參酮IIA磺酸鈉(STS)干預(yù)后CBDL大鼠內(nèi)毒素水平與肝、肺、腎組織結(jié)構(gòu)和功能的變化。 方法經(jīng)CBDL建立大鼠OJ模型,設(shè)立假手術(shù)組(sham,n=5),將成功模型隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)對(duì)照(EC)組、MVB1組、STS組及MVB1與STS聯(lián)合(M-S)組,每組n--20,于術(shù)后1d-13d給予CBDL大鼠腹腔內(nèi)注射相應(yīng)劑量藥物,于2,6,10和14d測定血清ET、TNF-α、ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、Bun、Crea水平,于14d處死大鼠,作動(dòng)脈血?dú)夥治?觀察肝、肺、腎組織病理學(xué)改變及肺組織微血管再生程度。 結(jié)果CBDL后大鼠死亡率為10%。與Sham組比較,CBDL后大鼠血清ET、TNF-α、 ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、BUN、Crea水平進(jìn)行性升高。STS、MVBi與M-S組分別與EC組比較,血清ET、TNF-α水平不同程度下降,肝腎功能有一定改善,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),其中M-S組對(duì)肝腎功能改善作用明顯比STS與MVBi組顯著(P0.001)。14d時(shí)EC組A-aDO220mmHg,肝、肺、腎MDA與SOD及肺MAD增加；M-S組與STS組A-aDO2下降,微血管再生程度下降(P0.001)；MVB1組與EC組其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論OJ大鼠血清ET、TNF-α水平進(jìn)行性升高與組織脂質(zhì)過氧化作用是導(dǎo)致肝、腎功能損害的重要因素,MVB1與STS對(duì)OJ大鼠血漿TNF-α水平升高有抑制作用,STS可減少OJ時(shí)氧自由基損害作用,STS與MVB1聯(lián)合應(yīng)用具有疊加效應(yīng)。CBDL后2w出現(xiàn)微血管異常再生,發(fā)生HPS,MVB1對(duì)HPS無改善作用,STS不能阻止HPS的發(fā)生,但具有改善HPS的作用。 第三部分醫(yī)源性膽道損傷的原因、防治策略及淤膽型肝硬化并肝肺綜合征的外科治療 目的醫(yī)源性膽道損傷(IBDI)經(jīng)各種初期修復(fù)手術(shù)治療后,仍可出現(xiàn)膽道狹窄、膽道感染、肝內(nèi)膽管結(jié)石,膽汁淤積性肝硬化及HPS,是復(fù)雜棘手的臨床疑難問題。再手術(shù)方式缺乏定式,復(fù)雜多變,術(shù)后死亡率高。本部分臨床研究旨在探討IBDI的原因、防治策略及伴HPS的再手術(shù)修復(fù)膽道的方式選擇與療效。 方法對(duì)我院2004年1月～2010年9月期間所收治的術(shù)后發(fā)生IBDI56例病例作回顧性分析,探討IBDI的原因與防治策略：分析2011年3月-2012年9月期間所收治6例IBDI伴HPS患者,評(píng)估IBDI伴HPS再次膽道修復(fù)手術(shù)方式與路徑的選擇、術(shù)后恢復(fù)情況及并發(fā)癥。 結(jié)果56例IBDI病例中1例膽總管下段后壁穿孔致感染性休克死亡；IBDI一次修復(fù)優(yōu)良率75.0%(42/56),2次修復(fù)優(yōu)良率53.8%(7/13),6例患者經(jīng)3次修復(fù)1例預(yù)后良好,2例術(shù)后肝衰竭死亡,死亡率33.3%(2/6),3例膽腸吻合口狹窄,仍需手術(shù)治療。術(shù)后隨訪優(yōu)良率為89.3%,療效差占10.7%。對(duì)6例IBDI患者均成功施行膽道修復(fù)手術(shù),術(shù)式?jīng)]有統(tǒng)一的定式,手術(shù)時(shí)間4.9±3.6h,術(shù)后發(fā)生呼吸衰竭3例,其中死亡1例,膽漏伴腹腔局部感染1例,治愈出院5例。術(shù)后隨訪0.5-2年,優(yōu)良率為100%。 結(jié)論IBDI的原因與局部解剖變異因素、病理因素、術(shù)者技術(shù)因素有關(guān),IBDI后膽汁淤積性肝硬化伴HPS患者在施行膽道再次修復(fù)手術(shù)時(shí),手術(shù)難度大、剝離面廣、出血多、手術(shù)時(shí)間長,手術(shù)方式根據(jù)IBDI發(fā)生的原因、初次或多次修復(fù)的術(shù)式、肝硬化程度、肝內(nèi)膽管結(jié)石的分布、第一肝門解剖特點(diǎn)及患者全身情況等綜合因素選擇個(gè)體化膽道修復(fù)術(shù)式,手術(shù)過程應(yīng)力求簡單、快速、有效,術(shù)后多需要ICU等多學(xué)科綜合治療。膽道修復(fù)手術(shù)并未改善A-aDO2的升高,IBDI并HPS患者術(shù)后呼吸功能發(fā)生率與死亡率高。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R575

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本文編號(hào)：2700576