【摘要】：目的： 探討白芍總苷對(duì)高脂飲食聯(lián)合果糖水誘致NAFLD大鼠肝臟損傷的保護(hù)作用及其機(jī)理研究。方法： 采用高脂飲食與10%果糖水聯(lián)合誘致非酒精性脂肪性肝病大鼠模型。SD大鼠，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為正常組和模型組。正常組給予基礎(chǔ)飼料加飲清潔自來(lái)水，模型組給予高脂飼料結(jié)合飲10%果糖水，連續(xù)6w后，正常組和模型組各隨機(jī)抽取2只大鼠，取肝臟做病理切片，光鏡下觀察：正常組肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，肝索排列整齊，肝竇清楚，無(wú)明顯的病理變化；模型組肝細(xì)胞明顯腫脹呈圓形，大量肝細(xì)胞出現(xiàn)顆粒、空泡變性，胞漿內(nèi)充滿大小不等的脂滴，肝索排列絮亂，肝竇不清，顯示復(fù)制非酒精性脂肪性肝病模型成功。模型組根據(jù)體重隨機(jī)分為：模型對(duì)照組、二甲雙胍組（200mg.kg~(-1)）、白芍總苷低劑量組（100mg．kg~(-1)）和高劑量組（200mg．kg~(-1)）。連續(xù)灌胃給藥4w，正常組和模型對(duì)照組大鼠均灌胃給予蒸餾水（10mlkg~(-1)），藥物組給予相應(yīng)劑量的藥物。給藥期間觀察大鼠的一般情況和測(cè)定體重。末次給藥后24h處理動(dòng)物，取肝臟組織進(jìn)行HE染色，切片觀察其病理學(xué)變化；取血檢測(cè)FBG、INS、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肝功能、COL Ⅲ、COL Ⅳ、MDA、apelin-36、vifatin等含量變化以及SOD、GSH-PX等活性；計(jì)算肝臟指數(shù)，測(cè)定肝臟組織SOD活性、MDA含量、肝脂含量變化；Western-Blot檢測(cè)肝臟組織p-ERK1/2、TLR4、TLR9蛋白表達(dá)情況。 結(jié)果： （1）模型對(duì)照組大鼠肝細(xì)胞明顯腫脹呈圓形，大量肝細(xì)胞出現(xiàn)顆粒、空泡變性，胞漿內(nèi)充滿大小不等的脂滴，肝索排列絮亂，肝竇不清；白芍總苷和二甲雙胍處理后，，肝細(xì)胞損傷程度減輕。 （2）與正常組大鼠比較，模型對(duì)照組大鼠肝脂含量明顯增加、肝功能紊亂（P0.01）；FBG、INS、TC、TG、LDL-C水平顯著升高，HDL-C含量明顯降低（P0.01）；COL Ⅲ、COL Ⅳ、apelin-36、vifatin含量升高（P0.01）；SOD、GSH-PX活性明顯降低，MDA含量明顯升高（P0.01）；肝臟組織p-ERK1/2、TLR4、TLR9蛋白表達(dá)增加（P0.01）； （3）與模型對(duì)照組大鼠比較，白芍總苷高、低劑量組和二甲雙胍組大鼠肝脂、肝功能含量均有不同程度的降低（P0.01, P0.05）； （4）與模型對(duì)照組大鼠比較，白芍總苷高、低劑量組和二甲雙胍組大鼠FBG、INS、TC、TG、LDL-C水平明顯降低，HDL-C含量增加（P0.01, P0.05）； （5）與模型對(duì)照組大鼠比較，白芍總苷高、低劑量組和二甲雙胍組大鼠SOD、GSH-PX活性升高，MDA含量降低（P0.01, P0.05）； （6）與模型對(duì)照組大鼠比較，白芍總苷高、低劑量組和二甲雙胍組大鼠COLⅢ、COL Ⅳ、apelin-36、vifatin含量顯著降低（P0.01, P0.05）； （7）與模型對(duì)照組大鼠比較，白芍總苷高、低劑量組和二甲雙胍組大鼠肝臟組織p-ERK1/2、TLR4、TLR9蛋白表達(dá)減少（P0.01）； 結(jié)論： （1）白芍總苷對(duì)非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟損傷具有保護(hù)作用； （2）白芍總苷可能通過(guò)干預(yù)ERK-TLRs信號(hào)通路，使apelin和visfatin水平降低，從而改善胰島素抵抗，提高抗氧化能力以及減輕炎癥起到抗非酒精性脂肪性肝病肝臟損傷作用。
【圖文】：

肝臟組織炎癥反應(yīng)等[17]。其中 IR 貫穿于“二次打擊”的始終。圖 1：NAFLD 的發(fā)病機(jī)制圖1.2.1 胰島素抵抗與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系胰島素抵抗（insulin resistance，IR）表現(xiàn)為機(jī)體組織或靶細(xì)胞對(duì)胰島素的作用缺乏正常反應(yīng)，即其敏感性或反應(yīng)性降低的一種病理生理狀態(tài)。胰島素主要效應(yīng)器官是肝臟、骨骼肌和脂肪組織，由于外周組織和脂肪肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性降低，出現(xiàn)代償性高胰島素血癥伴多元代謝紊亂的應(yīng)激反應(yīng)，IR促進(jìn)外周脂解和肝臟攝取FAA增加。目前認(rèn)為IR是NAFLD發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，并且在NAFLD的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其中高胰島素血癥和FFA增多是關(guān)鍵因素[18][19]。早期研究發(fā)現(xiàn)[20]，動(dòng)物腹腔注射胰島素后，肝包膜下發(fā)生局灶性脂肪堆積。胰島素通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters，GLUT）的含量來(lái)促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，過(guò)多的葡萄糖以糖原的形式儲(chǔ)存在肝臟。胰島素的另一個(gè)作用

方的乳劑灌胃造模方法，Lieber等以高脂液體飼料（脂肪71%，碳水化合物11%，蛋白質(zhì) 18%）喂養(yǎng) SD 大鼠 3w，即可形成全小葉肝細(xì)胞脂肪變，伴有 TNF-α 和I 型膠原 mRNA 表達(dá)增強(qiáng)，并誘發(fā)線粒體損傷和氧化應(yīng)激。1.4.1.2 高糖飲食脂肪肝模型該模型形成機(jī)制與大部分人群，尤其是女性不良飲食習(xí)慣導(dǎo)致的脂肪肝相似，其中在西方國(guó)家廣泛存在。該模型主要是通過(guò)飲食不當(dāng)引起，其中果糖玉米糖漿(High-fructose corn syrup, HFCS)是許多食物如谷物早餐、焙烤食品、果汁、軟飲料等的主要甜味劑[41]。HFCS 含有 55%~90%的果糖并是日常飲食中主要的果糖來(lái)源。近 30 年里，隨著 HFCS 的攝入不斷增加，美國(guó)的肥胖發(fā)生率也形成一種趨勢(shì)[42]。在對(duì)大鼠和人的果糖攝入對(duì)提質(zhì)量和糖脂代謝的研究中，表明高果糖餐是肥胖、糖尿病和代謝綜合征的主要危險(xiǎn)因素[43][44]。研究顯示[45]，富含果糖飲食可能是 NAFLD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[46][47]表明喂養(yǎng)高果糖飲食加快小鼠肝臟脂質(zhì)沉積以及大鼠肝細(xì)胞形成飽和小泡混合型脂肪變。
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R965;R575

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2696202