【摘要】：【研究背景及目的】肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害,是各類肝臟疾病的終末階段。目前肝硬化已成為全球第14大死因,在大多數(shù)發(fā)達國家肝硬化的主要病因為丙型病毒性肝炎(hepatitis C virus,HCV)、酗酒及越來越多的非酒精性肝病。而在撒哈拉以南的非洲國家及部分亞洲國家,尤其是我國,肝硬化的病因主要為乙型病毒性肝炎(hepatitis B virus,HBV)~([1])。肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、肝性腦病、上消化道出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎等并發(fā)癥,進入臨床失代償期,則有效治療方法少,死亡率高~([2])。因此,尋找能準確反映肝硬化患者肝功能失代償情況和預(yù)后的血清學指標有助于改善患者的臨床診治效果。脫-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin,DCP)是一種異常的凝血酶原,其分子結(jié)構(gòu)中γ-羧基谷氨酸(Gla)結(jié)構(gòu)域的一個或多個谷氨酸(Glu)殘基沒有被完全羧化為γ-羧基谷氨酸(Gla),因此完全喪失正常凝血酶原功能~([3])。1968年Ganrot等人發(fā)現(xiàn)由于正常的凝血酶原在合成過程中需要維生素K的參與,而DCP合成過程中缺乏維生素K,因此DCP又被稱為維生素K缺乏誘導的凝血酶原II(Prothrombin induced by vitamin K absence II,PIVKA II)~([4])。在維生素K缺乏或服用維生素K拮抗劑(如華法林)后,凝血酶原的非羧化形式可以釋放人血中~([5])。自1984年Liebman等發(fā)現(xiàn)DCP在原發(fā)性肝癌中顯著升高,近年來有大量研究證實DCP在肝癌,尤其是早期肝癌中有著很好的診斷價值~([6,7,8,9])。新近國內(nèi)學者回顧性研究證實DCP診斷早期肝癌的效能高于甲胎蛋白,且DCP表達升高與患者惡性臨床表型和不良預(yù)后相關(guān),DCP與甲胎蛋白聯(lián)合診斷肝癌及判斷肝癌患者預(yù)后的效能高于單用甲胎蛋白~([10])。另一方面血清DCP對于肝癌患者接受治療后的復(fù)發(fā)和死亡同樣具有重要的預(yù)測價值~([11,12])。然而,目前關(guān)于DCP在肝硬化患者肝功能程度判斷及預(yù)后評估中的作用尚未見報道。因此,本研究擬檢測肝硬化患者血清DCP表達,明確其與患者肝功能的相關(guān)性及其在患者預(yù)后評估中的作用�！痉椒ā窟x取2013年01月至2016年8月間在我科住院并留存血樣的肝硬化病人。納入標準:年齡18歲以上,各種原因?qū)е碌母斡不�。排除標�?酒精性肝病(包括酒精性肝硬化),原發(fā)性膽汁性膽管炎,胰腺疾病和各種膽管疾病,檢測前一周內(nèi)服用華法林、維生素K或頭孢菌素類抗生素,原發(fā)性肝癌,急性肝功能衰竭,慢性腎功能不全,呼吸功能不全,心功能衰竭,其他研究者認為不適和納入研究者。所有納入患者均已簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。所有入組病例入院后均于24小時之內(nèi)清晨空腹抽取靜脈血,血樣送醫(yī)院檢驗科檢測PLT計數(shù)、白蛋白、ALT、AST、ALP、GGT、TBil、PT、血肌酐等生化指標,并完善腹部B超、CT、MRI等影像學檢查。肝硬化患者由相關(guān)檢查結(jié)果計算所得的Child-Pugh分級、MELD評分評估肝功能情況。所有受試者的血清樣本送外院檢驗科進行DCP檢測,檢測方法為化學發(fā)光酶免疫分析(chemiluminescence enzyme immunoassay,CLEIA)(LUMIPULSEG1200,Fujirebio,Tokyo,Japan),DCP陽性判斷標準參照試劑盒說明書。所有肝硬化患者均建立病例報告表,該表格經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。隨后,檢索我院消化內(nèi)科肝硬化隨訪數(shù)據(jù)庫,并進一步通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)、電話隨訪及來院復(fù)診隨訪病人發(fā)生腹水、肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、上消化道出血、原發(fā)性肝癌等并發(fā)癥的情況(包括并發(fā)癥發(fā)生的種類、次數(shù)和嚴重程度)、是否接受肝移植和生存情況(若死亡,隨訪死亡原因)等。隨訪時間不小于6個月。本研究通過檢測肝硬化病人血清DCP水平,探討血清DCP水平與肝硬化患者肝功能情況、Child-Pugh分級、MELD評分及肝病相關(guān)死亡率之間的關(guān)系。分析DCP在肝硬化患者肝功能及預(yù)后評估中的作用�！窘Y(jié)果】本研究共納入肝硬化患者137例。入組肝硬化患者中男性73例,女性64例,平均年齡56.80±11.76歲。肝功能Child-Pugh分級A、B、C級分別為55、52和30例,MELD評分均值為8.61±5.34。其中代償期肝硬化患者55例,失代償期肝硬化患者82例。完成隨訪的肝硬化患者共113例,男性60例,女性53例,平均年齡57.04±11.80。肝功能Child-Pugh分級A、B、C級分別為45、42和26例,MELD評分均值為8.74±5.54。其中代償期肝硬化患者45例,失代償期肝硬化患者68例。以臨床DCP正常值40 mAU/mL,將入組的137例患者分為兩組,其中DCP陰性(≤40 mAU/mL)118例,DCP陽性(40 mAU/mL)19例,兩組患者在年齡、性別上無明顯差異。對肝硬化患者進行Child-pugh分級,Child-Pugh A級患者DCP陽性率為1.82%(1/55),Child-Pugh B級患者DCP陽性率為21.15%(11/52),Child-Pugh C級患者DCP陽性率為23.33%(7/30)。Mann-Whitney U檢驗結(jié)果顯示DCP陽性組患者與DCP陰性組患者相比,白蛋白水平較低,膽紅素、凝血酶原時間和國際標準化比值較高,提示DCP水平與肝硬化患者肝功能成負相關(guān);Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示在Child-Pugh B級和C級肝硬化患者中,DCP水平與MELD評分呈顯著正相關(guān)(r=0.259,P=0.021)。進一步研究發(fā)現(xiàn)DCP陽性組患者(即DCP40 mAU/mL)發(fā)生腹水(χ~2=5.744,P=0.022)和自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)(χ~2=97.636,P=0.019)的比例顯著高于DCP陰性組(即DCP≤40 mAU/mL)患者,提示DCP表達異常與肝硬化患者腹水和自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生呈顯著正相關(guān)。通過對肝硬化患者進行定期隨訪,結(jié)合患者血清DCP值,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCP表達與代償期患者發(fā)生臨床失代償顯著相關(guān),并與肝硬化患者肝病相關(guān)死亡率顯著相關(guān)�！窘Y(jié)論】1.血清DCP可作為反映肝硬化患者肝功能狀況的指標;2.血清DCP水平與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān),可作為預(yù)判肝硬化并發(fā)癥發(fā)生的指標;3.DCP可在一定程度上反映肝硬化患者病情嚴重程度,對評估肝硬化患者預(yù)后有一定臨床意義。
【圖文】：
化患者共113例，男性60例，女性53例，，平均年齡57.04 ±11.80（研究流程見圖1）。他們的年齡、性別、肝硬化原因、肝功能分級等基本資料如表2中所示。圖1. 研究流程圖
海軍軍醫(yī)大學碩士學位論文- 18 -圖2. 肝硬化患者血清DCP水平與肝硬化患者Child-pugh評分相關(guān)關(guān)系圖3 肝硬化患者血清DCP水平與肝硬化患者MELD評分相關(guān)性分析
【學位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R575.2
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本文編號：
2694969
