【摘要】：目的潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種消化系統(tǒng)常見病,肝臟病變是UC最常見的腸外表現(xiàn)之一,已成為影響UC病死率的重要因素。研究顯示,UC相關(guān)性肝病的發(fā)生可能與肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān),本研究的目的是基于膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及腸-肝調(diào)控初步研究UC相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制。方法大鼠結(jié)腸給予TNBS溶液制備UC動(dòng)物模型;用LC-MS/MS測(cè)定肝臟及小腸內(nèi)容物中膽汁酸成分及含量的變化;用生化試劑盒測(cè)定血清膽汁酸含量及堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)以及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)含量的變化;用免疫印跡法考察UC大鼠肝臟中膽汁酸合成酶膽固醇7α-羥化酶(Cyp7a1)和甾醇27α-羥化酶(Cyp27a1)以及膽汁酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體Na~+依賴性牛磺膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ntcp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(Mrp2)、多藥耐藥相關(guān)蛋白4(Mrp4)、膽酸鹽外排泵(Bsep)、頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(Asbt)及核受體孕甾烷X受體(PXR)、組成型雄甾烷受體(CAR)及法尼醇X受體(FXR)表達(dá)的變化;用Elisa試劑盒測(cè)定血清中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-15(Fgf15)的含量;用RT-qPCR方法測(cè)定回腸組織中Fgf15 mRNA的含量。此外,UC大鼠給予柳氮磺胺吡啶(SASP,300 mg/kg)灌胃治療,并觀察上述指標(biāo)變化,考察SASP對(duì)UC大鼠膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及腸-肝調(diào)控的影響。結(jié)果1.TNBS誘導(dǎo)的UC大鼠模型中,血清ALP及GGT水平顯著增加(P0.05),肝臟總膽汁酸顯著增多(P0.05),肝臟中膽酸(CA)和脫氧膽酸(DCA)的含量明顯增高;說(shuō)明UC大鼠存在明顯的肝內(nèi)膽汁淤積。2.UC大鼠肝臟中膽汁酸合成酶Cyp7a1和Cyp27a1表達(dá)顯著增多(P0.05),肝臟中膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體Mrp2和Bsep表達(dá)顯著降低(P0.05),同時(shí)調(diào)控膽汁酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的核受體Fxr表達(dá)顯著降低(P0.05),提示UC大鼠存在肝臟膽汁酸合成增多及外排減少的情況。3.UC大鼠回腸末端Asbt表達(dá)顯著降低,回腸組織中Fxr表達(dá)升高,且回腸組織Fgf15 mRNA含量及血清Fgf15水平顯著降低(P0.05);提示UC大鼠存在“腸-肝”軸Asbt-Fxr-Fgf15信號(hào)通路的抑制。4.SASP給藥顯著降低UC大鼠血清ALP及GGT水平及肝臟總膽汁酸含量(P0.05),顯示SASP可減輕UC大鼠的肝內(nèi)膽汁淤積。同時(shí)SASP給藥后,UC大鼠回腸組織中Asbt表達(dá)及血清Fgf15含量顯著上調(diào),肝臟Cyp7a1表達(dá)明顯降低,且肝臟膽汁酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體Mrp2表達(dá)顯著增多(P0.05),而Bsep表達(dá)雖有上調(diào)但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論UC大鼠存在明顯的肝內(nèi)膽汁淤積,其可能與肝臟膽汁酸合成增多、膽汁酸外排減少及“腸-肝軸”Asbt-Fxr-Fgf15信號(hào)通路下調(diào)有關(guān);SASP治療即可緩解UC大鼠腸道炎癥,又可顯著減輕肝內(nèi)膽汁淤積,說(shuō)明SASP對(duì)UC相關(guān)性肝內(nèi)膽汁淤積具有治療作用。本研究初步闡明了UC相關(guān)性肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)病機(jī)制,可為UC相關(guān)肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供線索,并有望為UC相關(guān)性肝臟疾病的治療提供新思路。
【圖文】：

最重要的是促進(jìn)食物中脂類物其具有較強(qiáng)的表面活性，可降低油水兩汁酸可抑制膽結(jié)石生成；膽固醇難溶使其從膽道運(yùn)至小腸的過(guò)程中不被析出酸的量?jī)H為 0.4-0.6 g，而每天腸道內(nèi)脂所以機(jī)體只有通過(guò)肝-腸循環(huán)回收利用體約 95%的膽汁酸可經(jīng)肝-腸循環(huán)重吸，因此膽汁酸腸-肝循環(huán)在維持其平衡肝臟中合成而來(lái)，所以其可以調(diào)節(jié)膽固，可以激活上游的核受體分子，，從而通及代謝，在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理作一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)穩(wěn)淤積、肝硬化等。

Figure 1.2 Bile acid-related transporters in enterohepatic circulat圖 1.2 腸-肝循環(huán)中膽汁酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體1.1.4 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白膽汁酸有游離型和結(jié)合型兩種，雖然結(jié)合型膽汁酸的毒性小于但由于結(jié)合型膽汁酸的極性因素導(dǎo)致其脂溶性差，所以其進(jìn)出細(xì)胞介導(dǎo)。膽汁酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體主要包括：NTCP、BSEP、MRP2、MRP3、MOSTα/OSTβ 及 ASBT 等，本論文主要對(duì) NTCP、BSEP、MRP2、M做簡(jiǎn)單介紹。（1）牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）：又叫肝臟膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體由 349 個(gè)氨基酸組成，與大鼠 Ntcp 氨基酸序列的同源性高達(dá) 77%要高表達(dá)于肝細(xì)胞的基底側(cè)膜，是以鈉離子依賴方式攝取膽汁酸的體，其順鈉離子濃度梯度將門靜脈血中的 2 個(gè)鈉離子和 1 個(gè)牛磺膽轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)。NTCP 主要受法尼醇 X 核受體（farnesoid X rece節(jié)，F(xiàn)XR 在膽汁酸代謝和膽固醇代謝中發(fā)揮著重要的生理作用，
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R575;R574.62

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