【摘要】： 蛋白質(zhì)的乙�；�/去乙�；{(diào)節(jié)是機體快速調(diào)節(jié)酶蛋白活性的重要方式之一,在體內(nèi),導(dǎo)致2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的多種蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子活性受乙酰化/去乙�；{(diào)節(jié)。SIRT1是哺乳動物中氨基酸序列最接近酵母基因沉默信息調(diào)節(jié)因子2(Sir2)的同系物,具有強大的NAD+依賴的組蛋白脫乙�；富钚�,其對諸多底物如P53、FOXO、Ku70、NF-κB、PGC-1α、TAFI68、P300、PCAF等均具有強大的去乙�；饔�,可能參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄、物質(zhì)代謝和其他一些細(xì)胞調(diào)節(jié)通路。本文主要討論了SIRT1的去乙�；{(diào)節(jié)作用與2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡、高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的關(guān)系。 在高脂喂養(yǎng)和2型糖尿病的大鼠模型中,應(yīng)用小劑量鏈脲佐菌素(35mg/kg)處理的大鼠隨機血糖明顯升高而空腹血糖正常。在此慢性高血糖基礎(chǔ)上,分別給予普通飼料喂養(yǎng)及高脂喂養(yǎng)模擬糖毒性和脂毒性。結(jié)果,在正常的血糖水平下,高脂血癥對β細(xì)胞分泌功能并未造成明顯損害,但長期慢性高血糖則可獨立影響胰島β細(xì)胞功能,并且顯著促進(jìn)脂毒性對胰島β細(xì)胞功能的損害。研究結(jié)果表明,脂毒性對胰島β細(xì)胞的損害作用需要慢性高血糖環(huán)境,脂毒性依賴于糖毒性。 在糖脂毒性對胰島β細(xì)胞功能損害中,慢性高血糖顯著促進(jìn)β細(xì)胞的凋亡,胰島β細(xì)胞SIRT1的mRNA及蛋白表達(dá)顯著降低;脂毒性在高血糖背景下進(jìn)一步增加β細(xì)胞的凋亡,SIRT1的mRNA及蛋白表達(dá)進(jìn)一步顯著降低,糖脂毒性在胰島β細(xì)胞凋亡中具有協(xié)同促進(jìn)作用。熱卡限制明顯增加SIRT1在β細(xì)胞中mRNA及蛋白表達(dá),降低胰島β細(xì)胞的凋亡率。結(jié)果表明,SIRT1表達(dá)降低可能是顯著促進(jìn)2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡的重要機制之一。 肝臟的組織病理學(xué)分析表明,單純高脂喂養(yǎng)3個月的大鼠發(fā)生明顯的NAFLD。同時,肝臟SIRT1表達(dá)明顯降低,線粒體產(chǎn)生顯著的退行性改變。進(jìn)行1個月嚴(yán)格的熱卡限制后,肝臟SIRT1表達(dá)增加,NAFLD病理改變顯著改善,顯示SIRT1表達(dá)在高脂喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NAFLD中發(fā)揮重要作用。熱卡限制通過增加SIRT1的表達(dá),改善胰島素抵抗和線粒體功能失常,進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激達(dá)到治療NAFLD的效果。 我們的研究結(jié)果顯示,SIRT1表達(dá)改變在2型糖尿病胰島β細(xì)胞凋亡及NAFLD的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用,SIRT1表達(dá)降低可能是多種器官疾病的普遍性機制。在糖尿病和NAFLD的治療中,SIRT1可能成為一個新的治療靶點。
【圖文】：

圖1 Sir2蛋白的去乙�；饔檬疽鈭D研究發(fā)現(xiàn)[9]，SIRT1在哺乳動物的生長發(fā)育中可能也起著非常重要的作用。在胚胎形成期間SIRT1的表達(dá)明顯增加，SIRT1缺陷的小鼠不僅出生時體型瘦小，而且大多數(shù)死于產(chǎn)后早期。這種小鼠會產(chǎn)生多種發(fā)育缺陷包括視網(wǎng)膜、心臟、肺、胰腺的缺陷，有時也出現(xiàn)腦的畸形。因此，在從細(xì)菌到哺乳動物到人類，，SIRT1這一高度保守的脫乙�；敢欢ㄔ谝幌盗猩顒又邪缪葜S富多彩的角色。二、SIRT1的結(jié)構(gòu)體外研究表明，SIRT1對底物的識別不依賴乙�；嚢彼嵛稽c附近的氨基酸序列，對諸多底物如P53、FOXO（forkhead box-containing protein, O subfamily）轉(zhuǎn)錄因子、MyoD（myoblast determination protein）、Ku70 （The thyroid autoantigen of 70 kDa or Kuantigen）、TAFI68 （Tata box-binding protein-associated factor I of 68 kDa）、P300、PCAF（P300/CBP-associated factor）等均具有強大的去乙�；饔肹10,11]，SIRT1的這

素受體沉默中介蛋白（silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptor,RT）相互作用,抑制PPAR-γ的作用。上調(diào)SIRT1表達(dá)將通過抑制PPAR-γ活性促進(jìn)脂動員導(dǎo)致脂肪丟失，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化及脂肪再分布[30]。在脂肪酸代謝中，一些重要的催化酶如乙酰輔酶A合成酶1（AceCS1）也是SIRT1去乙�；孜�。哺乳動物體內(nèi)存在2種類型的AceCS，即AceCS1和AceCS2。AceCS1位于胞漿，肝腎中表達(dá)最為豐富；AceCS2定位于線粒體，腎臟和心肌中通常高水平達(dá)。研究表明，哺乳動物的代謝酶AceCS1可被乙�；�/去乙�；赡婵刂�，AceCS1保守賴氨酸位點的乙�；笰ceCS1處于非活性狀態(tài)，SIRT1的去乙�；饔脛t完全化AceCS1，從而增強乙酸鹽摻入的脂肪酸合成[31]。SIRT1調(diào)節(jié)AceCS1的示意圖如2所示。有趣的是，PGC-1α還調(diào)節(jié)甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白（SREBP-1C）反應(yīng)元件[32]，SREBP-1C的靶基因包括脂肪酸合酶、乙酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A合成酶1，這酶控制脂肪形成，是胰島素反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄靶點[33]。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號】：R587.1;R575

【參考文獻(xiàn)】

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1 李玲,厲平,王貴新,姜甲軍,劉秀明,尚小靜;糖耐量受損者胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能的研究[J];中華糖尿病雜志;2005年02期

本文編號：2689670