【摘要】： 背景與目的 自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是西方國家較常見的一種非病毒性肝病,也是進行原位肝移植的主要肝病之一。隨著現(xiàn)代免疫、生化等實驗診斷技術(shù)的不斷進步和提高,我國人群中AILD的檢出率近年來有所增高,并得到國內(nèi)消化疾病研究者的重視和關(guān)注。 AILD是一組免疫介導(dǎo)的、以肝臟為靶器官的自身免疫病,包括以肝細(xì)胞實質(zhì)損害為主、血清肝細(xì)胞炎癥指標(biāo)明顯升高的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH),以膽管病變?yōu)橹鳌⒂倌懼笜?biāo)升高顯著的原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC),以及這三種疾病中任兩者之間的重疊綜合征(overlap syndrome)。以上各種類型疾病均可表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝臟病變,最終進展至肝硬化。由于其病因和發(fā)病機制尚未完全闡明,目前尚無治愈性藥物。國內(nèi)外大量研究表明AILD主要與遺傳易感性和分子模擬機制有關(guān)。 人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)系統(tǒng)即人類的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC),基因定位在人類第6號染色體短臂6p21.31,長約3600kb,占人基因組的1／3000,其結(jié)構(gòu)顯示高度的異質(zhì)性,即具有多基因性和多態(tài)性。HLA作為AILD的遺傳背景已達(dá)成共識。國內(nèi)外有關(guān)AILD遺傳易感性研究的資料較少,不同種族、不同地區(qū)的研究結(jié)果也不盡相同,亟待積累大量資料揭示該病的遺傳學(xué)特點。 本研究選擇豫籍漢人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征患者,與健康人群做病例對照研究,探討其在HLA-DRB1和DQA1基因座位上可能存在的易感基因及其單倍型,豐富中國人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征的遺傳學(xué)特點,為其發(fā)病機制的研究及其診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。 材料與方法 應(yīng)用序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction-sequence-specific primers,PCR-SSP)技術(shù)對58例AIH-Ⅰ型和61例AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征患者及50例正常人對照組的HLA-DRB 1和DQA1等位基因進行低倍分型。采用SHEsis在線分析,對每組每個基因位點進行Hardy-Weinberg平衡檢驗,并求出基因頻數(shù)及頻率,每兩組進行單倍型比較�；蝾l數(shù)比較行x2檢驗,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。絕對連鎖不平衡(absolute linkage disequilibrium,ALD)參數(shù)：△ij=HF-PiPj[HF(haplotype frequency)為單倍型觀察頻率,Pi和Pj分別為兩位點某等位基因頻率],最大連鎖不平衡(maximal linkage disequilibrium,MLD)參數(shù)：Δij(最大)=Pi(1-Pj)(△ij≥0且PiPj),相對連鎖不平衡(relative linkage disequilibrium,RLD)參數(shù)：Δij(相對值)=Δij／Δij(最大)。 結(jié)果 各組各個基因座位均符合Hardy-Weinberg平衡檢驗,基因頻率的分布存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01或0.05)。與正常對照組比較,AIH-Ⅰ型組DQA1*01、DRB1*07-DQA1*01和DRB1*07-DQA1*03均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05或0.01)；AIH-Ⅰ型-PBC組DRB1*08、DRB1*12、DRB1*08-DQA1*01和DRB1*12-DQA1*01均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.01)。AIH-Ⅰ型-PBC組與AIH-Ⅰ型組比較,DRB1*08.DRB1*14、DRB1*12.DQA1*06.DRB1*08-DQA1*01、DRB1*14-DQA1*01.DRB1*07-DQA1*01和DRB1*10-DQA1*05均存在顯著性差異(P0.0167)。 結(jié)論 1AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征均與HLA相關(guān)。HLA-DRB1和DQA1基因及其組成的單倍型在AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征中表現(xiàn)各異,有各自獨立的分布特征。 2在豫籍漢人中,DQA1*01可能是AIH-Ⅰ型的抵抗基因；DRB1*08可能是AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征的易感基因,而DRB1*12可能是其抵抗基因。DRB1*07-DQA1*01單倍型可能是AIH-Ⅰ型患者的較強危險因素,DRB1*08-DQA1*01單倍型可能是AIH-Ⅰ型-PBC重疊綜合征患者很強的危險因素。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R575

【參考文獻】

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本文編號：2688510