【摘要】：近年來,非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis,NASH)的發(fā)病比例逐漸升高,已成為最常見的一種慢性肝臟疾病,其發(fā)病機制有胰島素抵抗、脂毒性損傷和炎癥瀑布反應等多重打擊。研究發(fā)現,絲裂酶原活化的蛋白激酶p38α在JNK介導的炎癥反應和內質網損傷相關的氧化應激反應中發(fā)揮重要作用,而p38α在NASH中扮演的角色尚不清楚,所以本研究的目的是探究p38α在NASH中的功能及其在臨床的意義。p38α△hep小鼠和對應的野生型小鼠分別用蛋氨酸膽堿缺乏(Methionine Choline Deficiency,MCD)飼料飼喂 4 周,45%高脂飼料(High Fat Diet,HFD)飼喂12周,構建NASH模型。隨后,分離小鼠原代肝細胞進行體外功能實驗。野生型小鼠用高醇高脂飼料(High Cholesterol High Fat diet,HFHC)飼喂12周后應用p38抑制劑,檢測其組織學和生化指標。在MCD和HFD誘導的NASH模型中,p38α△hep小鼠呈現更明顯的胰島素抵抗和脂質過氧化損傷。我們進一步說明p38α缺陷小鼠是通過激活NF-κB/JNK途徑、炎癥因子、氧化應激及巨噬細胞浸潤影響脂肪肝的發(fā)生。構建共培養(yǎng)體系,運用qPCR說明肝細胞影響巨噬細胞的極化。在HFHC誘導的模型中,發(fā)現后期阻斷p38 MAPK可逆轉脂肪性肝炎。本研究證明p38α在NASH的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。p38αα在NASH的發(fā)生中起雙向調節(jié)作用,一方面,在NASH初始階段,p38α抑制脂肪肝產生;另一方面,在疾病后期,p38α維持和促進非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)展。
【圖文】：

圖１：邋Ｐ３８ａＡｈｅｐ小鼠肝臟ｐ３８ａｍＲＮＡ水平和蛋白水平下調逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ｔｈｅ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ｍＲＮＡ邋ａｎｄ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｏｆ邋ｐ３８ａ邋ｉｓ邋ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｉｎ邋ｐ３８ａＡｈｅｐ逡逑ｍｉｃｅ邋ｌｉｖｅｒ．（Ａ）Ｈｅｐａｔｉｃ邋ｐ３８ａ邋ｍＲＮＡ邋ｌｅｖｅｌ邋ｉｎ邋ＷＴ邋ａｎｄ邋ｐ３８ａＡｈｅｐ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ邋ｆｏｒ逡逑１２邋ｗｅｅｋｓ，，（Ｂ）邋Ｈｅｐａｔｉｃ邋ｐ３８ａ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｌｅｖｅｌ邋ｉｎ邋ＷＴ邋ａｎｄ邋ｐ３８ａＡｈｅｐ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ邋ｆｏｒ逡逑１２邋ｗｅｅｋｓ．＊＊＊，邋ｐ＜０．０００１邋ｖｓ．邋ＷＴ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ．邋Ｄａｔａ邋ａｒｅ邋ｍｅａｎ邋士邋ＳＤ，邋ｎ邋＝逡逑６／ｇｒｏｕｐ．逡逑ＮＡＳＨ與代謝綜合癥密切關聯，所以在發(fā)展的過程中往往有體重的增加，故逡逑需要關注模型中小鼠體重的變化情況。將每周的體重增量做成折線圖，結果顯示逡逑ＨＦＤ模型中，ｐ３８ａＡｈｅｐ小鼠在８、９、１０、１１以及１２周這５個時間點的體重增量逡逑明顯高于ＷＴ組（８－１１周：ｐ＜０．０５，邋１２周：ｐ＜０．００１）。另外，肥胖的脂肪組織主逡逑要集中在內臟，且脂肪肝肝臟重量也會增加，故我們在最后收取樣本時，稱取了逡逑小鼠內臟脂肪重量和全肝重量，結果指示ｐ３８ｏｉＡｈｅｐ組相較ＷＴ組表現出更多的脂逡逑肪積累（ｐ＜０．０５）和更大的相對肝重（ｐ＜０．０５）。逡逑

邐邐逡逑表１：邋ＨＦＤ模型小鼠肝臟ＮＡＳ評分逡逑Ｔａｂｌｅ邋ｌ．ｔｈｅ邋ＮＡＦＬＤ邋ａｃｔｉｖｉｔｙ邋ｓｃｏｒｅ邋ｏｆ邋ｌｉｖｅｒ邋ｉｎ邋ＨＦＤ邋ｍｏｄｅｌ．逡逑Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ邋ｓｃｏｒｅ邐ＨＦＤ逡逑ｐ３８ａｆｔ，ｆｌ邐ｐ３８ａＡＨｅｐ逡逑Ｓｔｅａｔｏｓｉｓ邐０．１９土０．２２邐０．７７士邋０．１８＊＊逡逑Ｎｅｃｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ邋０．１１±邋０．１７邐０．８２土０．１６＊＊＊逡逑＊＊，邋ｐ＜０．００１邋，＊＊＊，ｐ＜０．０００１邋ｖｓ．邋ＷＴ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ．邋Ｄａｔａ邋ａｒｅ邋ｍｅａｎ邋土邋ＳＤ，ｎ邋＝逡逑６／ｇｒｏｕｐ．逡逑另外，與組織學結果對應的是，ｐ３８＃ｈｅｐ小鼠中肝組織脂質過氧化程度逡逑（ｐＯ．０００１邋）、肝甘油三酯含量（ｐ＜０．０００１）以及血液中谷丙轉氨酶水平（ｐ＜0．0５）逡逑都表現出比野生型更嚴重的水平。逡逑
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R575.1

【參考文獻】

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本文編號：2684613