【摘要】： 肝纖維化(hepatic fibrosis)是各種不同致病因子引起慢性肝病進(jìn)而發(fā)展為肝硬化的共有病理改變。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSC)是肝臟主要的纖維生成細(xì)胞,在肝纖維化過程中扮演重要角色。 交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system, SNS)是肝內(nèi)神經(jīng)的重要組成部分,參與肝臟功能、新陳代謝等方面的調(diào)控。近來越來越多的研究顯示,交感神經(jīng)系統(tǒng)可以通過對(duì)HSC增殖和凋亡等細(xì)胞行為的調(diào)節(jié),影響肝臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展。卡維地洛是新一代具有血管擴(kuò)張作用的非選擇性β受體阻滯劑,兼有α1拮抗作用,其在心肌梗死和慢性心力衰竭中的有益作用已為大規(guī)模臨床試驗(yàn)所證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛可能是通過其交感神經(jīng)受體阻滯作用直接抑制成纖維細(xì)胞的增殖,進(jìn)而阻止細(xì)胞外間質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的合成,以達(dá)到減輕心臟間質(zhì)重塑、預(yù)防心力衰竭發(fā)生發(fā)展的作用。但是,在肝纖維化形成過程中,通過阻斷SNS的經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)與其特定腎上腺素能受體相結(jié)合,進(jìn)而影響肝纖維化的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究,目前國(guó)內(nèi)外均少有報(bào)道。 目的:觀察卡維地洛對(duì)膽汁淤積性大鼠纖維化肝組織中HSC活化增殖、凋亡以及膠原代謝的影響,探討卡維地洛預(yù)防肝纖維化發(fā)生發(fā)展的可能作用。 方法:采用膽總管結(jié)扎法建立膽汁淤積性大鼠肝纖維化模型,并給予腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛作為藥物干預(yù),通過HE、Masson染色等了解肝纖維化程度,羥脯氨酸測(cè)定法明確肝臟膠原合成能力,免疫組織化學(xué)、TUNEL方法測(cè)定HSC活化增殖及凋亡情況,Western Blot、Real time Q-PCR檢測(cè)MMP-13以及TIMP-1表達(dá)在肝纖維化發(fā)展過程中的動(dòng)態(tài)變化。 結(jié)果: 1術(shù)后大鼠一般情況觀察 大鼠膽總管結(jié)扎后1 h～2 h恢復(fù)活動(dòng),48 h左右尿液變黃,3～4天后皮膚毛發(fā)開始轉(zhuǎn)黃,精神逐漸變差,進(jìn)食量少于對(duì)照組,體重增加不明顯或稍有下降。8～9天后逐漸出現(xiàn)嗜睡,反應(yīng)遲鈍,活動(dòng)減少,黃疸明顯,鼠糞呈灰白色。20天后進(jìn)食量明顯減少,體重與對(duì)照組相比明顯降低,并且部分大鼠逐漸出現(xiàn)腹部隆起。 2膽汁淤積性大鼠肝纖維化模型成功建立 模型大鼠肝臟肉眼觀呈褐綠色或棕色,表面略呈細(xì)顆粒狀,質(zhì)地變硬,造模4 wk組共3只大鼠有腹水產(chǎn)生。HE及Masson三色染色顯示,假手術(shù)對(duì)照組肝小葉結(jié)構(gòu)完整,肝板排列整齊,肝細(xì)胞無腫脹,無膽管增生,無淤膽及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),核仁清晰,少量結(jié)締組織局限于門管區(qū)。造模2 wk后,模型組肝板正常排列消失,小葉結(jié)構(gòu)紊亂,門管區(qū)小膽管廣泛增生,并向小葉內(nèi)延伸、肝小葉呈花環(huán)狀;新生小膽管周圍纖維組織增生,門管區(qū)面積擴(kuò)大,肝小葉內(nèi)亦有纖維組織增生。造模4 wk后,模型組肝臟廣泛纖維結(jié)締組織增生,增生的纖維間隔互相連接、包繞、分割,改建原來的肝小葉甚至形成假小葉。 3卡維地洛對(duì)肝臟病理組織學(xué)的影響 HE染色顯示,造模2 wk后,卡維地洛各劑量組較模型組纖維組織及小膽管增生少,肝索迂曲較輕,肝小葉結(jié)構(gòu)破壞較輕;造模4 wk后,卡維地洛各劑量組仍有肝小葉正常結(jié)構(gòu)部分破壞,但小葉周邊及匯管區(qū)纖維組織增生較輕,肝索紊亂較模型組輕,并可見肝細(xì)胞再生現(xiàn)象。 Masson三色染色顯示,造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組膠原面積密度(16.56%±2.11%,16.17%±1.25%,14.19%±1.41%,12.87%±1.11%)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(3.4%±0.24%),P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;中、大劑量給藥組與模型組相比有明顯降低,分別P0.05、P0.01;中、大劑量給藥組與小劑量組相比也有明顯降低,分別P0.05、P0.01;中、大劑量給藥組之間無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組膠原面積密度(34.35%±3.27%,31.02%±2.75%,28.64%±2.44%,24.18%±2.49%)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(3.46%±0.17%),P0.01;小、中、大劑量給藥組均與模型組相比也均有明顯降低,分別P0.05、P0.01、P0.01;大劑量給藥組與小、中劑量組相比有明顯降低,分別P0.01、P0.05;而小、中劑量給藥組之間無明顯差異,P0.05。 4卡維地洛對(duì)大鼠纖維化肝組織中HSC活化增殖和凋亡的影響 4.1卡維地洛抑制HSC活化增殖α-SMA免疫組織化學(xué)染色顯示:假手術(shù)對(duì)照組大鼠肝組織中僅在血管壁平滑肌細(xì)胞有弱陽性表達(dá);隨著肝纖維化的發(fā)展,大鼠肝臟中α-SMA陽性細(xì)胞明顯增多,主要分布于匯管區(qū)、纖維間隔、肝竇周圍及增生的膽管周圍細(xì)胞。 造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組肝組織α-SMA的陽性面積密度(23.77%±2.43%,21.96%±2.03%,19.95%±2.02%,18.77%±2.15%)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(5.69%±1.15%),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比有明顯降低,P0.01;大劑量給藥組與小劑量組相比也有明顯降低,P0.05;而小劑量給藥組與模型組、小劑量與中劑量給藥組以及中劑量與大劑量給藥組之間無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組肝組織α-SMA的陽性面積密度(36.88%±2.83%,33.86%±2.23%,30.77%±2.17%,28.72%±1.74%)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(5.43%±1.03%),P0.01;小、中、大劑量給藥組與模型組相比有明顯降低,分別P0.05,P0.01,P0.01;中、大劑量給藥組與小劑量組相比也有明顯降低,分別P0.05,P0.01;而中劑量與大劑量給藥組之間無明顯差異,P0.05。4.2卡維地洛促進(jìn)活化的HSC凋亡 α-SMA與TUNEL雙重染色顯示:造模2 wk后,假手術(shù)對(duì)照組未見凋亡的HSC。中、大劑量給藥組大鼠HSC凋亡指數(shù)(6.45%±1.12% , 7.89%±1.06%)均顯著高于模型組(4.95%±0.95%) ,分別P0.05 , P0.01 ;小劑量給藥組(5.19%±1.09%)與模型組之間無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小、中劑量組相比均有明顯升高,分別P0.01,P0.05;而小、中劑量給藥組之間無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,假手術(shù)對(duì)照組未見凋亡的HSC。中、大劑量給藥組大鼠HSC凋亡指數(shù)(4.63%±1.06%,6.17%±1.27%)均顯著高于模型組(2.35%±0.94%),分別P0.05,P 0.01;小劑量給藥組(3.12%±1.04%)與模型組之間無明顯差異,P 0.05;中、大劑量組給藥組與小劑量組相比均有明顯升高,分別P0.05,P 0.01。大劑量組給藥組與中劑量組相比也有明顯升高,P0.05。 5卡維地洛對(duì)大鼠纖維化肝組織中膠原表達(dá)的影響 5.1卡維地洛降低肝組織中羥脯氨酸含量 造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組肝組織羥脯氨酸含量(0.363±0.027,0.338±0.028,0.315±0.034,0.279±0.031)μg·mg-1(肝組織濕重)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(0.163±0.007)μg·mg-1,P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,分別P0.05、P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量組給藥組與小、中劑量組相比明顯降低,分別P0.01、P0.05;而小、中劑量給藥組之間相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組肝組織羥脯氨酸含量(0.778±0.052,0.719±0.024,0.654±0.048,0.605±0.034)μg·mg-1(肝組織濕重)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(0.164±0.006)μg·mg-1,P0.01;小、中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,分別P0.05、P0.01、P0.01;中、大劑量給藥組與小劑量組相比有明顯降低,分別P0.05、P0.01;而大劑量給藥組與中劑量相比也有明顯降低,P0.05。 5.2卡維地洛抑制肝組織Ι型膠原mRNA的表達(dá) 造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組肝組織Ι型膠原mRNA相對(duì)表達(dá)量(6.07±0.51,5.64±0.43,5.1±0.49,4.44±0.62)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(1.00±0.14),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比有明顯降低,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小、中劑量組相比均有明顯降低,分別P0.01,P0.05;但小、中劑量給藥組之間相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組肝組織Ι型膠原mRNA相對(duì)表達(dá)量(11.59±1.1,10.26±0.99,9.73±1.3,8.25±0.91)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(1.00±0.18),P0.01;小、中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,分別P0.05,P0.01,P0.01;大劑量給藥組與小、中劑量組相比均有明顯降低,分別P0.01,P0.05;但小、中劑量給藥組之間相比無明顯差異,P0.05。 6卡維地洛對(duì)大鼠纖維化肝組織中TIMP-1和MMP-13蛋白表達(dá)的影響 6.1卡維地洛促進(jìn)肝組織中MMP-13蛋白表達(dá) Western Blot分析顯示:造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13蛋白相對(duì)表達(dá)量(1.1±0.11,1.27±0.11,1.30±0.13,1.43±0.1)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(0.72±0.09),P0.01;小、中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,分別P0.05、P0.05、P0.01;大劑量給藥組與小劑量組相比有明顯升高,P0.05,但與中劑量組相比無明顯差異P0.05;小、中劑量給藥組之間相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13蛋白相對(duì)表達(dá)量(1.73±0.14,1.85±0.15,2.05±0.20,2.28±0.13)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(0.75±0.06),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;中、大劑量給藥組與小劑量組相比均有明顯升高,分別P0.05、P0.01;大劑量給藥組與中劑量組相比也有有明顯升高,P0.05。 6.2卡維地洛抑制肝組織中TIMP-1蛋白表達(dá) Western Blot分析顯示:造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織TIMP-1蛋白相對(duì)表達(dá)量(1.51±0.18,1.4±0.15,1.22±0.15,1.12±0.16)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(0.5±0.08),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小劑量組相比有明顯降低,P0.01,但與中劑量組相比無明顯差異,P0.05;小、中劑量給藥組之間相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織TIMP-1蛋白相對(duì)表達(dá)量(2.53±0.21,2.33±0.16,2.15±0.19,1.94±0.13)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(0.55±0.05),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與中、小劑量組相比均有明顯降低,分別P0.05、P0.01;小、中劑量組之間相比無明顯差異,P0.05。6.3卡維地洛在蛋白水平上恢復(fù)肝組織中TIMP-1與MMP-13的動(dòng)態(tài)平衡 造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13/TIMP-1的比值(0.74±0.08,0.91±0.10,1.07±0.18,1.29±0.11)均顯著低于假手術(shù)對(duì)照組(1.42±0.06),分別P 0.01,P0.01,P0.01,P0.05。中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小、中劑量組相比均有明顯升高,P0.01;小、中劑量給藥組之間相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13/TIMP-1的比值(0.69±0.09,0.79±0.10,0.95±0.05,1.18±0.08)均顯著低于假手術(shù)對(duì)照組(1.37±0.10),P 0.01。中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;中、大劑量給藥組與小劑量組相比均有明顯升高,分別P0.05,P0.01;大劑量給藥組與中劑量組相比也有有明顯升高,P0.01。 7卡維地洛對(duì)大鼠纖維化肝組織中TIMP-1和MMP-13 mRNA表達(dá)的影響 7.1卡維地洛促進(jìn)肝組織中MMP-13 mRNA表達(dá)造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13 mRNA相對(duì)表達(dá)量(4.89±0.54 , 5.19±0.46 ,5.6±0.64,6.05±0.68)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(1.38±0.22),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,分別P0.05,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小劑量組相比有明顯升高,P0.05,但與中劑量組相比無明顯差異,P0.05;中劑量給藥組與小劑量組相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13 mRNA相對(duì)表達(dá)量(6.25±0.63 , 7.27±0.89 ,7.91±0.98,8.92±0.83)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(1.4±0.15),P0.01;小、中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,分別P0.05,P0.01,P0.01;大劑量給藥組與小、中劑量組相比均有明顯升高,分別P0.01,P0.05;中劑量給藥組與小劑量組相比無明顯差異,P0.05。 7.2卡維地洛抑制肝組織中TIMP-1 mRNA表達(dá) 造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織TIMP-1 mRNA相對(duì)表達(dá)量(7.56±0.98 , 6.72±0.97 ,5.85±0.79,5.13±0.97)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(1.00±0.17),P0.01;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小劑量組相比有明顯降低,P0.01,但與中劑量組之間相比無明顯差異,P0.05;中、小劑量組之間相比無明顯差異,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織TIMP-1 mRNA相對(duì)表達(dá)量(11.72±1.03,10.34±1.08,9.39±1.13,8.11±1.06)均顯著高于假手術(shù)對(duì)照組(1.00±0.21),P0.01;小、中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯降低,分別P0.05,P0.01,P0.01;大劑量給藥組與小、中劑量組相比均有明顯降低,分別P0.01,P0.05;但中、小劑量組之間相比無明顯差異,P0.05。 7.3卡維地洛在基因水平上恢復(fù)肝組織中TIMP-1與MMP-13的動(dòng)態(tài)平衡 造模2 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13/TIMP-1基因表達(dá)的比值(0.66±0.16,0.78±0.09,0.96±0.09,1.19±0.12)均顯著低于假手術(shù)對(duì)照組(1.37±0.17),分別P 0.01,P0.01,P0.01,P0.05;中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,均為P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;中、大劑量給藥組與小劑量組相比均有明顯升高,分別P0.05,P0.01;大劑量給藥組與中劑量組相比也有明顯升高,P0.05。 造模4 wk后,模型組和小、中、大劑量給藥組大鼠肝組織MMP-13/TIMP-1基因表達(dá)的比值(0.54±0.09,0.71±0.12,0.83±0.13,1.07±0.1)均顯著低于假手術(shù)對(duì)照組(1.39±0.19),P0.01。中、大劑量給藥組與模型組相比均有明顯升高,均為P0.01;小劑量給藥組與模型組相比無明顯差異,P0.05;大劑量給藥組與小、中劑量組相比也均有明顯升高,P0.01;中、小劑量組之間相比無明顯差異,P0.05。 結(jié)論: 1卡維地洛可以抑制在體HSC活化增殖,促進(jìn)活化的HSC凋亡。 2卡維地洛可以抑制大鼠纖維化肝組織中TIMP-1的表達(dá),促進(jìn)MMP-13的表達(dá),從而恢復(fù)TIMP-1與MMP-13的動(dòng)態(tài)平衡,進(jìn)一步降解肝臟膠原。 3卡維地洛可以抑制實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化的進(jìn)展,并且在一定程度上隨著劑量增大效果更強(qiáng)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號(hào)】：R575.2

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5 楊霏;;卡維地洛治療1、2級(jí)高血壓療效觀察[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)第八次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議匯編[C];2006年

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7 管耘園;盧輝和;葉炳華;盛臻強(qiáng);王毅;張莉;吳紅萍;金恒;黃建飛;;卡維地洛對(duì)動(dòng)脈粥樣易損斑塊穩(wěn)定性的研究[A];第十三次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

8 賀漢軍;呂和平;;卡維地洛與美托洛爾治療慢性充血性心力衰竭療效對(duì)比[A];四川省藥學(xué)會(huì)第七次全省會(huì)員代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

9 曹鋒;黃從新;江洪;王騰;李夏;;卡維地洛對(duì)心房肌細(xì)胞電生理的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)第八次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議匯編[C];2004年

10 李菊香;鄧志華;顏素娟;;卡維地洛對(duì)氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞二甲基精氨酸-二甲基賴氨酸水解酶系統(tǒng)的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)第十次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議匯編[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 申屠敏華;卡維地洛治療慢性充血性心力衰竭86例療效觀察[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)（漢）;2009年

2 傅德明;卡維地洛治療高血壓[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

3 章鳴;卡維地洛有益HF病人[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

4 本報(bào)特約撰稿人 蔡德山;卡維地洛：奔向“重磅炸彈”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

5 永夏;卡維地洛治療心血管疾病[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

6 徐述湘;卡維地洛降低心衰死亡率[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

7 麥國(guó)榮;卡維地洛的藥理與臨床應(yīng)用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

8 陳列歡;卡維地洛可提高心衰患者存活率[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

9 雅斯;卡維地洛治療慢性心衰效果優(yōu)于美托洛爾[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

10 陳衛(wèi)東;我發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控免疫“鑰匙”[N];科技日?qǐng)?bào);2004年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 賀莉;卡維地洛對(duì)阿霉素心肌病兔室性心律失常的影響和作用機(jī)制探討[D];華中科技大學(xué);2012年

2 尹德錄;卡維地洛對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞電生理作用的研究[D];蘇州大學(xué);2002年

3 吳強(qiáng);核因子-κB活化與心衰大鼠心肌細(xì)胞凋亡的關(guān)系及卡維地洛干預(yù)的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

4 胡琴;卡維地洛對(duì)肥厚心肌脂肪酸代謝和心肌重構(gòu)的干預(yù)及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

5 曹艷杰;卡維地洛、硫酸鎂抗實(shí)驗(yàn)性心律失常及其對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞跨膜離子流影響的研究[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

6 黃，

本文編號(hào)：2682016