發(fā)布時(shí)間：2020-05-13 05:44

【摘要】：肝纖維化是各種原因所引起的慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)中間環(huán)節(jié),是由損傷因素所引起的細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)大量沉積為主要病理特征的疾病[1]。全世界有3.5億乙肝患者,我國占1/3,而肝炎是導(dǎo)致肝纖維化,肝硬化,以及肝癌的重要原因。作為肝硬化必經(jīng)的中間環(huán)節(jié),肝纖維化的研究極為迫切。 在慢性肝臟損傷過程中,由于ECM (extracellular matrixc,細(xì)胞外基質(zhì))分泌的增加以及降解的減少,引起ECM大量沉積,最終導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生[2],而正常肝臟中,ECM的分泌和降解是受到精密調(diào)節(jié)的動(dòng)態(tài)平衡過程。HSCs (hepatic stellate cell肝星狀細(xì)胞)是產(chǎn)生ECM最主要的細(xì)胞,其位于肝細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的Disse間隙,形態(tài)不規(guī)則,胞體呈卵圓形,胞質(zhì)富含類維生素A脂滴。正常時(shí)呈靜息狀態(tài),其功能主要是儲(chǔ)存和代謝維生素A,合成和分泌少量的ECM,并有一定的產(chǎn)生膠原酶的作用[3,4]。肝臟受損時(shí)HSC被激活,表現(xiàn)出特征性變化：類維生素A脂滴丟失,快速發(fā)生形態(tài)學(xué)改變；表達(dá)α-SMA (α-smooth muscle actin,α-平滑肌肌動(dòng)蛋白)；具有收縮性；表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體；細(xì)胞明顯增殖,合成大量的ECM[5]。很多因素對(duì)HSC激活起促進(jìn)作用,包括ECM成分和結(jié)構(gòu)的改變,多種生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子、氧化應(yīng)激產(chǎn)物和其他可溶性因子等。其中,TGF-β1是目前已知的肝纖維化過程中最重要的促進(jìn)因子。TGF-β1具有多重的生物學(xué)作用,包括細(xì)胞發(fā)育、生長、分化、凋亡、細(xì)胞黏附、遷移、ECM的沉著、免疫應(yīng)答以及調(diào)節(jié)ECM蛋白的生成及降解。肝內(nèi)多種細(xì)胞均可分泌TGF-β1,如HSCs、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及Kupffer細(xì)胞等。肝纖維化時(shí),隨著TGF-β1的激活,可以促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá),引起膠原的沉積[6]。在TGF-β激活的過程中,TGF-β1二聚體首先與TβRⅡ細(xì)胞外段結(jié)合,TβRⅡ胞內(nèi)段絲氨酸自身磷酸化并激活,進(jìn)而與TβRⅠ結(jié)合形成異源四聚體,磷酸化TβRⅠ胞內(nèi)近膜區(qū)的GS域的絲氨酸,使其活化�；罨腡βRⅠ作用于胞漿Smads蛋白,啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)�；罨疶βRⅠ首先磷酸化Smad2、3,使其與受體解離。Smad4與活化Smad2或Smad3結(jié)合形成復(fù)合物,共同轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi),直接或通過核內(nèi)其他轉(zhuǎn)錄因子間接調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在此過程中,Smad3和Smad4的激活和結(jié)合需要某些特定的基因參與,包括ELF (embryonic liver fordin胚肝血影蛋白)、Sara、Filamin、Microtubule,其中ELF可能首先被TβR磷酸化,并與Smad3-TβR復(fù)合物相結(jié)合,通過影響Smad4核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而影響后續(xù)基因表達(dá)的調(diào)控[7,8]。 ELF最早由Mishra等在胚胎小鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)并鑒定,其位于小鼠11號(hào)染色體D11XRF到D11BIR6區(qū)之間。ELF是p血影蛋白家族的成員之一,它對(duì)于維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞極性、以及細(xì)胞膜上不同功能區(qū)域的形成有著重要的作用。ELF通過干擾Smad3的分布和激活,進(jìn)而影響Smad4的分布和核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),從而參與TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)途徑。既往的研究證實(shí),ELF參與各組織器官的生長發(fā)育以及多種腫瘤的形成,在對(duì)肝癌,肺癌以及胃癌的研究中發(fā)現(xiàn),ELF的表達(dá)與腫瘤形成密切相關(guān)[9-13]。 在本課題中,我們利用肝纖維化小鼠模型和原代分離的小鼠肝星狀細(xì)胞研究ELF在肝纖維化過程中的作用機(jī)制。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R575.2

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Shashi Bala;Miguel Marcos;Gyongyi Szabo;;Emerging role of microRNAs in liver diseases[J];World Journal of Gastroenterology;2009年45期

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本文編號(hào)：2661492