發(fā)布時(shí)間：2020-04-22 10:49

【摘要】：乙型肝炎病毒（HBV）感染是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的重大傳染病，并且是慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要原因。慢性乙型肝炎治療較困難，目前尚無(wú)任何藥物治療可以達(dá)到痊愈。關(guān)于慢性乙型肝炎的治療，抗病毒治療是關(guān)鍵。目前有兩種主要途徑治療CHB，一種通過(guò)刺激免疫的方法，如干擾素（IFN），另一種是通過(guò)抑制HBV復(fù)制的方法，口服抗病毒藥物：核苷（酸）類似物。干擾素能有效抑制HBV復(fù)制從而通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)肝臟疾病緩解。但有限的療效、流感樣不良反應(yīng)及相對(duì)嚴(yán)格的適應(yīng)癥、禁忌癥限制了其臨床應(yīng)用。核苷（酸）類似物具有耐受性、安全性良好和服用方便等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床抗HBV治療。但其缺點(diǎn)是長(zhǎng)期服藥容易出現(xiàn)病毒耐藥，耐藥變異后的病毒反彈會(huì)抵消前期的臨床受益，因而針對(duì)上述情況，，尋求更強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制、低耐藥及長(zhǎng)期應(yīng)用安全的藥物是目前藥物研發(fā)研究的熱點(diǎn)。一種新的核苷（酸）類似物抗病毒藥物-替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）的出現(xiàn)給患者帶來(lái)了新的希望，到今天為止，未見(jiàn)有TDF的HBV臨床耐藥報(bào)告。TDF在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市，現(xiàn)正處于臨床試驗(yàn)研究中。慢性HBV感染及其治療過(guò)程中宿主因素起到重要作用，炎性細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A均在此過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。近些年隨著基因組學(xué)研究的進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)宿主的單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)在HBV感染及清除中也起重要作用。但相關(guān)HBV感染的免疫學(xué)研究尚不明確。 本研究收集吉林大學(xué)第一醫(yī)院門診及入院CHB患者，簽署知情同意書后進(jìn)行篩選試驗(yàn)，選取24例核苷和核苷（酸）類似物初治CHB患者，包括HBeAg陽(yáng)性或陰性的病例（HBV DNA≥105拷貝/毫升，間隔14天以上的兩次檢測(cè)ALT升高HBeAg陽(yáng)性患者≥2ULN（正常值上限）；HBeAg陰性患者1ULN且≤10ULN），采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、活性藥對(duì)照研究，按1:1隨機(jī)分入替諾福韋酯300mg/d治療組或阿德福韋酯10mg/d治療組，并于治療基線、治療后4周、8周、12周、24周后進(jìn)行肝功能、乙肝病毒標(biāo)志物、HBV DNA定量檢測(cè)；比較治療后生化學(xué)及病毒學(xué)的應(yīng)答情況及細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化情況，分析其相關(guān)性；同時(shí)測(cè)定24例患者的IL-10的SNPs（rs1800896、rs1800871、rs1800872）并分析與抗病毒治療的情況和細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化情況的相關(guān)性。 本研究使用三色法流式細(xì)胞儀采用微陣列流式細(xì)胞術(shù)（CBA）方法和焦磷酸測(cè)序等技術(shù)做了以下工作： （1）針對(duì)替諾福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者，觀察其治療4周、8周、12周、24周后生化學(xué)及病毒學(xué)的應(yīng)答情況并與阿德福韋酯治療的情況相比較。 （2）針對(duì)替諾福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者，動(dòng)態(tài)觀察其治療4周、8周、12周、24周后血清中細(xì)胞因子的濃度，包括細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A，分析其變化規(guī)律；同時(shí)與阿德福韋酯治療的情況相比較。 （3）針對(duì)替諾福韋酯、阿德福韋酯抗HBV治療慢性乙型肝炎患者進(jìn)行人類IL-10SNPs（rs1800896、rs1800871、rs1800872）位點(diǎn)檢測(cè)，分析其與抗病毒療效及細(xì)胞因子的變化的相關(guān)性。 本實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下： （1）慢性乙型肝炎患者經(jīng)替諾福韋酯治療后，ALT、AST及HBV DNA較基線時(shí)呈下降趨勢(shì)，治療4周、8周、12周、24周后，HBV DNA水平與基線相比，均明顯下降（P0.05），且治療4周與8周之間，8周與12周之間，12周與24周之間均存在顯著性差異（p0.05）；與阿德福韋酯治療未見(jiàn)明顯差異。替諾福韋酯治療的7例HBeAg陽(yáng)性患者在治療24周后，有3例出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；阿德福韋酯治療的8例HBeAg陽(yáng)性患者未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 （2）慢性乙型肝炎患者經(jīng)替諾福韋酯治療后，血清IL-10水平在治療12周、24周后時(shí)較基線時(shí)下降且存在顯著性差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05）。血清IL-10水平與HBV DNA定量下降水平成負(fù)相關(guān)（p 0.05）。血清IL-17A水平在治療24周后，較基線相比明顯下降（p 0.05）。血清IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6水平治療4周、8周、12周、24周后其變化不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。阿德福韋酯治療組血清IL-10水平的變化情況與替諾福韋酯治療組相似，其余六種細(xì)胞因子未見(jiàn)明顯變化。 （3）替諾福韋酯、阿德福韋酯的抗病毒療效及血清IL-10、IL-17A水平與IL-10SNPs（rs1800896、rs1800871、rs1800872）位點(diǎn)的相關(guān)性分析，未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05）。 通過(guò)慢性乙型肝炎患者替諾福韋酯抗病毒治療過(guò)程中細(xì)胞因子的變化結(jié)果，表明替諾福韋酯可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)起到抑制病毒的作用。病毒學(xué)應(yīng)答分析后，提示血清細(xì)胞因子IL-10的水平與HBV DNA具有一定的相關(guān)性，故考慮血清細(xì)胞因子IL-10水平與替諾福韋酯抗病毒治療后病毒復(fù)制情況密切相關(guān)。血清細(xì)胞因子IL-10、IL-17A水平在抗病毒早期可以作為慢性乙型肝炎患者治療過(guò)程中的一項(xiàng)臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，提示疾病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。 本文通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎患者抗病毒治療過(guò)程中Th1/Th2/Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，闡明在慢性乙型肝炎抗病毒治療中血清中Th1/Th2/Th17細(xì)胞因子水平的變化，對(duì)于明確慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制及指導(dǎo)臨床治療有重要意義。
【圖文】：

圖 1.1 慢性乙型肝炎治療流程圖Figure1.1 Flow chart of chronic hepatitis B treatmentCHB 患者的肝臟病理?yè)p害很大程度上取決于免疫介導(dǎo)的對(duì) HBV 感染肝細(xì)胞的破壞。慢性乙型肝炎經(jīng)過(guò)抗病毒治療后減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維化，但其免疫因素在其中具體作用尚不清楚，針對(duì)其進(jìn)行相關(guān)的研究，為臨床的診斷及治療提供有力的線索，為更好的規(guī)范臨床治療及預(yù)測(cè)相關(guān)治療效果提供理論依據(jù)。1.1.1 核苷（酸）類似物對(duì)慢性乙型肝炎治療進(jìn)展1.1.1.1 核苷（酸）類似物對(duì)慢性乙型肝炎治療的概述從最早 Dienstag et al[6]發(fā)現(xiàn)拉米夫定(LMV)抗 HBV 作用，以其為代表的核苷(酸)類似物的抗 HBV 臨床應(yīng)用，使 CHB 治療進(jìn)入一個(gè)新的階段[7]。核苷(酸)類似物因其具有迅速抑制 HBV 復(fù)制，降低病毒載量，促進(jìn) HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，改善肝組織炎癥壞死病變，延緩肝纖維化進(jìn)程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特點(diǎn)，應(yīng)

圖 1.2 替諾福韋酯腸道吸收后轉(zhuǎn)化為替諾福韋ure1.2 Conversion of tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir intestinal absorptionTDF 升級(jí)劑量研究(75，150，300，600mg)是在 HIV 患者中進(jìn)行的。每日一服藥 28 天，HIV-1 RNA 水平均明顯下降，300 毫克劑量的效果最佳[15]。TDF 單藥（300，mg/d，po）生物利用度約為 25%，標(biāo)準(zhǔn)高脂肪餐飲食可增加用度到 39%。TDF 血清消除半衰期(T1/2)為 17h，因而每日一次口服可以達(dá)到濃度。TDF 主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管主動(dòng)分泌的形式清除，經(jīng)尿液 TDF 7形排出體外。因此 TDF 與影響腎臟功能或由腎臟競(jìng)爭(zhēng)清除的藥物合用，其血增高[16]。針對(duì)伴有腎臟疾病的患者，需要根據(jù)肌酐清除率(creatinine clearanc)決定是否調(diào)整用藥時(shí)間的間隔，CCR<50mL/min 需調(diào)整用藥時(shí)間間隔。C9mL/min 時(shí)，推薦用藥間隔為 2w，CCR 在 30-49mL/min 時(shí)，推薦用藥間隔.2.2 TDF 的抗病毒作用及安全性
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

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1 朱慧萌;李德山;;白細(xì)胞介素17及其家族[J];東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2009年11期

2 禹�？�;郭亞;;慢性乙型肝炎患者血清中干擾素-γ、白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-10水平檢測(cè)與病毒載量的關(guān)系[J];臨床醫(yī)學(xué);2011年04期

3 王友基;高建平;;乙肝病毒感染者HBV-DNA與IL-1、IL-6的關(guān)系及臨床意義[J];福建醫(yī)藥雜志;2010年06期

4 田輝;孫穎;滕光菊;趙軍;常彬霞;張偉;李保森;鄒正升;;慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者肝組織IFN-γ、TNF-α和IL-10的表達(dá)[J];實(shí)用肝臟病雜志;2011年02期

5 ;Serum and ascites levels of macrophage migration inhibitory factor, TNF-α and IL-6 in patients with chronic virus hepatitis B and hepatitis cirrhosis[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2002年04期

6 Peter R Mertens;Steven Dooley;;Long-term antifibrotic action of interferon-γ treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2011年02期

7 劉駿;盛吉芳;;慢性乙型肝炎患者血清Th1/Th2型細(xì)胞因子水平研究[J];國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志;2006年01期

8 陳楚明;周福元;周元平;曾艷麗;李威;侯金林;;IL28B基因多態(tài)性與慢性乙型肝炎病人對(duì)干擾素應(yīng)答的關(guān)系[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2011年12期

9 葉松道;張陽(yáng);蔡振寨;;慢性乙型肝炎患者白細(xì)胞介素12B+1188(A/C)位點(diǎn)基因多態(tài)性分析[J];解放軍醫(yī)學(xué)雜志;2010年10期

10 宋春輝;楊斌;陳黎明;張紀(jì)元;王福生;;恩替卡韋抗病毒治療與慢性乙型肝炎患者外周血Th1及Th2細(xì)胞變化的研究[J];解放軍醫(yī)學(xué)雜志;2010年12期

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