【摘要】：乙型肝炎病毒（HBV）感染是嚴重威脅我國人民健康的重大傳染病，并且是慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要原因。慢性乙型肝炎治療較困難，目前尚無任何藥物治療可以達到痊愈。關于慢性乙型肝炎的治療，抗病毒治療是關鍵。目前有兩種主要途徑治療CHB，一種通過刺激免疫的方法，如干擾素（IFN），另一種是通過抑制HBV復制的方法，口服抗病毒藥物：核苷（酸）類似物。干擾素能有效抑制HBV復制從而通過刺激免疫系統(tǒng)誘導肝臟疾病緩解。但有限的療效、流感樣不良反應及相對嚴格的適應癥、禁忌癥限制了其臨床應用。核苷（酸）類似物具有耐受性、安全性良好和服用方便等特點，已廣泛應用于臨床抗HBV治療。但其缺點是長期服藥容易出現(xiàn)病毒耐藥，耐藥變異后的病毒反彈會抵消前期的臨床受益，因而針對上述情況，，尋求更強效抑制病毒復制、低耐藥及長期應用安全的藥物是目前藥物研發(fā)研究的熱點。一種新的核苷（酸）類似物抗病毒藥物-替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）的出現(xiàn)給患者帶來了新的希望，到今天為止，未見有TDF的HBV臨床耐藥報告。TDF在我國尚未被批準上市，現(xiàn)正處于臨床試驗研究中。慢性HBV感染及其治療過程中宿主因素起到重要作用，炎性細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A均在此過程中發(fā)揮了重要的作用。近些年隨著基因組學研究的進步，研究發(fā)現(xiàn)宿主的單核苷酸基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)在HBV感染及清除中也起重要作用。但相關HBV感染的免疫學研究尚不明確。 本研究收集吉林大學第一醫(yī)院門診及入院CHB患者，簽署知情同意書后進行篩選試驗，選取24例核苷和核苷（酸）類似物初治CHB患者，包括HBeAg陽性或陰性的病例（HBV DNA≥105拷貝/毫升，間隔14天以上的兩次檢測ALT升高HBeAg陽性患者≥2ULN（正常值上限）；HBeAg陰性患者1ULN且≤10ULN），采用隨機、雙盲、雙模擬、活性藥對照研究，按1:1隨機分入替諾福韋酯300mg/d治療組或阿德福韋酯10mg/d治療組，并于治療基線、治療后4周、8周、12周、24周后進行肝功能、乙肝病毒標志物、HBV DNA定量檢測；比較治療后生化學及病毒學的應答情況及細胞因子的動態(tài)變化情況，分析其相關性；同時測定24例患者的IL-10的SNPs（rs1800896、rs1800871、rs1800872）并分析與抗病毒治療的情況和細胞因子的動態(tài)變化情況的相關性。 本研究使用三色法流式細胞儀采用微陣列流式細胞術（CBA）方法和焦磷酸測序等技術做了以下工作： （1）針對替諾福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者，觀察其治療4周、8周、12周、24周后生化學及病毒學的應答情況并與阿德福韋酯治療的情況相比較。 （2）針對替諾福韋酯治療的慢性乙型肝炎患者，動態(tài)觀察其治療4周、8周、12周、24周后血清中細胞因子的濃度，包括細胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10和IL-17A，分析其變化規(guī)律；同時與阿德福韋酯治療的情況相比較。 （3）針對替諾福韋酯、阿德福韋酯抗HBV治療慢性乙型肝炎患者進行人類IL-10SNPs（rs1800896、rs1800871、rs1800872）位點檢測，分析其與抗病毒療效及細胞因子的變化的相關性。 本實驗結果如下： （1）慢性乙型肝炎患者經(jīng)替諾福韋酯治療后，ALT、AST及HBV DNA較基線時呈下降趨勢，治療4周、8周、12周、24周后，HBV DNA水平與基線相比，均明顯下降（P0.05），且治療4周與8周之間，8周與12周之間，12周與24周之間均存在顯著性差異（p0.05）；與阿德福韋酯治療未見明顯差異。替諾福韋酯治療的7例HBeAg陽性患者在治療24周后，有3例出現(xiàn)HBeAg血清學轉換；阿德福韋酯治療的8例HBeAg陽性患者未出現(xiàn)HBeAg血清學轉換。 （2）慢性乙型肝炎患者經(jīng)替諾福韋酯治療后，血清IL-10水平在治療12周、24周后時較基線時下降且存在顯著性差異，具有統(tǒng)計學意義（p0.05）。血清IL-10水平與HBV DNA定量下降水平成負相關（p 0.05）。血清IL-17A水平在治療24周后，較基線相比明顯下降（p 0.05）。血清IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6水平治療4周、8周、12周、24周后其變化不明顯，無統(tǒng)計學意義（p＞0.05）。阿德福韋酯治療組血清IL-10水平的變化情況與替諾福韋酯治療組相似，其余六種細胞因子未見明顯變化。 （3）替諾福韋酯、阿德福韋酯的抗病毒療效及血清IL-10、IL-17A水平與IL-10SNPs（rs1800896、rs1800871、rs1800872）位點的相關性分析，未見有統(tǒng)計學意義（p＞0.05）。 通過慢性乙型肝炎患者替諾福韋酯抗病毒治療過程中細胞因子的變化結果，表明替諾福韋酯可能通過免疫調(diào)節(jié)起到抑制病毒的作用。病毒學應答分析后，提示血清細胞因子IL-10的水平與HBV DNA具有一定的相關性，故考慮血清細胞因子IL-10水平與替諾福韋酯抗病毒治療后病毒復制情況密切相關。血清細胞因子IL-10、IL-17A水平在抗病毒早期可以作為慢性乙型肝炎患者治療過程中的一項臨床監(jiān)測指標，提示疾病預后及轉歸。 本文通過對慢性乙型肝炎患者抗病毒治療過程中Th1/Th2/Th17細胞分泌的細胞因子的動態(tài)監(jiān)測，闡明在慢性乙型肝炎抗病毒治療中血清中Th1/Th2/Th17細胞因子水平的變化，對于明確慢性乙型肝炎的發(fā)病機制及指導臨床治療有重要意義。
【圖文】：

圖 1.1 慢性乙型肝炎治療流程圖Figure1.1 Flow chart of chronic hepatitis B treatmentCHB 患者的肝臟病理損害很大程度上取決于免疫介導的對 HBV 感染肝細胞的破壞。慢性乙型肝炎經(jīng)過抗病毒治療后減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維化，但其免疫因素在其中具體作用尚不清楚，針對其進行相關的研究，為臨床的診斷及治療提供有力的線索，為更好的規(guī)范臨床治療及預測相關治療效果提供理論依據(jù)。1.1.1 核苷（酸）類似物對慢性乙型肝炎治療進展1.1.1.1 核苷（酸）類似物對慢性乙型肝炎治療的概述從最早 Dienstag et al[6]發(fā)現(xiàn)拉米夫定(LMV)抗 HBV 作用，以其為代表的核苷(酸)類似物的抗 HBV 臨床應用，使 CHB 治療進入一個新的階段[7]。核苷(酸)類似物因其具有迅速抑制 HBV 復制，降低病毒載量，促進 HBeAg 血清轉換，改善肝組織炎癥壞死病變，延緩肝纖維化進程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特點，應

圖 1.2 替諾福韋酯腸道吸收后轉化為替諾福韋ure1.2 Conversion of tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir intestinal absorptionTDF 升級劑量研究(75，150，300，600mg)是在 HIV 患者中進行的。每日一服藥 28 天，HIV-1 RNA 水平均明顯下降，300 毫克劑量的效果最佳[15]。TDF 單藥（300，mg/d，po）生物利用度約為 25%，標準高脂肪餐飲食可增加用度到 39%。TDF 血清消除半衰期(T1/2)為 17h，因而每日一次口服可以達到濃度。TDF 主要通過腎小球濾過、腎小管主動分泌的形式清除，經(jīng)尿液 TDF 7形排出體外。因此 TDF 與影響腎臟功能或由腎臟競爭清除的藥物合用，其血增高[16]。針對伴有腎臟疾病的患者，需要根據(jù)肌酐清除率(creatinine clearanc)決定是否調(diào)整用藥時間的間隔，CCR<50mL/min 需調(diào)整用藥時間間隔。C9mL/min 時，推薦用藥間隔為 2w，CCR 在 30-49mL/min 時，推薦用藥間隔.2.2 TDF 的抗病毒作用及安全性
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R512.62

【參考文獻】

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本文編號：2636441