【摘要】：非酒精性脂肪肝(NAFLD)在全球的發(fā)病率逐年上升,但NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,醫(yī)學(xué)上尚無(wú)治療NAFLD的有效手段,亟待尋找預(yù)防和治療NAFLD的方法。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),萊菔硫烷(SFN)能夠改善高脂膳食所致的肝臟脂代謝紊亂。作為一種食源性生物活性成分,SFN有望在改善多種代謝綜合征如NAFLD、糖尿病、肥胖等得到有效應(yīng)用。本課題以腸道菌群和膽汁酸為切入點(diǎn),探究膽汁酸的腸肝循環(huán)的機(jī)制,以及SFN對(duì)膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)作用,希望為治療和干預(yù)NAFLD提供科學(xué)證據(jù)。采用高脂飲食建立NAFLD大鼠模型,分為對(duì)照組(CON)、高脂模型組(HFD)、低劑量SFN干預(yù)組(L)、中劑量SFN干預(yù)組(M)、高劑量SFN干預(yù)組(H)。通過(guò)肝臟組織病理學(xué)檢查、TC和TBA含量測(cè)定、血清膽汁酸譜的測(cè)定和血清�；撬岷繙y(cè)定,發(fā)現(xiàn)SFN能減輕NAFLD大鼠肝細(xì)胞損傷,降低血清總膽固醇(TC)和總膽汁酸(TBA)含量,改善高脂飲食導(dǎo)致的大鼠血清膽汁酸比例失調(diào),上調(diào)CA、ωMCA、UDCA、HDCA在血清膽汁酸譜的比例,下調(diào)αMCA、βMCA、TCDCA、TβMCA、DCA和LCA的比例,減輕疏水性膽汁酸DCA和LCA對(duì)機(jī)體的毒性作用,改善脂代謝。高脂飲食導(dǎo)致機(jī)體CDCA、αMCA、βMCA、DCA、LCA、TCDCA、TβMCA含量增加,SFN能降低其含量,改善膽汁淤積。NAFLD大鼠血清�；撬岷繙p少,SFN干預(yù)后血清�；撬岷可�。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù),發(fā)現(xiàn)SFN對(duì)腸道菌群具有改善作用。SFN干預(yù)能增加具有BSH活性的乳酸菌(Lactobacillus)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)和雙歧桿菌(Bifidobacterium)數(shù)量,增加具有7α脫羥基酶活性的梭菌XI(Clostridium cluster XI)數(shù)量,降低有關(guān)�；撬岽x的沃式嗜膽菌(Bilophila wadsworthia)和大腸桿菌(Escherichia coli)數(shù)量。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR、蛋白免疫印跡技術(shù)以及ELISA法發(fā)現(xiàn),SFN能改善膽汁酸代謝及其腸肝循環(huán)。SFN提高膽汁酸合成酶CYP7A1 mRNA和蛋白表達(dá),降低CYP27A1 mRNA和蛋白表達(dá);提高肝臟外排轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP mRNA表達(dá),降低肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體NTCP、OATP1 mRNA表達(dá),降低回腸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體ASBT mRNA表達(dá),提高回腸轉(zhuǎn)運(yùn)體IBABP、回腸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體OSTα和OSTβmRNA表達(dá),減少膽汁酸在肝細(xì)胞和回腸上皮細(xì)胞的淤積,減輕膽汁淤積對(duì)肝臟和腸道的損傷;抑制肝臟FXR、SHP mRNA和蛋白表達(dá),激活LRH-1 mRNA和蛋白表達(dá),激活回腸FXR、FGF15、FGFR4 mRNA和蛋白表達(dá),調(diào)節(jié)肝臟和回腸FXR信號(hào)通路。綜上,SFN通過(guò)調(diào)控大鼠血清膽汁酸譜、腸道菌群以及膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和FXR調(diào)控通路,改善大鼠NAFLD。
【圖文】：

哈爾濱工業(yè)大學(xué)工程碩士學(xué)位論文polypeptide, NTCP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporters, OATPs）分別轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞，在肝臟中，膽汁酸被重新結(jié)合，與新合成的膽汁鹽一起再排入腸道，完成膽汁酸的一個(gè)腸肝循環(huán)[12,43]。人體膽汁酸池含 2~4 g 膽汁酸，腸肝循環(huán)每天發(fā)生 6~10 次，在糞便中丟失的膽汁酸（0.2~0.6 g/d）由肝臟從頭合成補(bǔ)充，以保持恒定的膽汁酸池。

圖 1-2 膽汁酸的腸肝循環(huán)[42]菌群與膽汁酸代謝群與膽汁酸代謝之間的作用是復(fù)雜和相互的，膽汁酸是用的紐帶，一方面，，膽汁酸的排泄會(huì)對(duì)腸道菌群的組成力；另一方面，腸道微生物修飾膽汁酸分子進(jìn)而激活 FX[69]。菌群對(duì)膽汁酸代謝的調(diào)控群調(diào)節(jié)膽汁酸池的組成與大小。腸道菌群對(duì)膽汁酸分子7,70]：（1）去結(jié)合作用（水解初級(jí)結(jié)合膽汁酸上的�；撬岢捎坞x初級(jí)膽汁酸）；（2）差向異構(gòu)作用（形成不同膽汁（作用于初級(jí)游離膽汁酸，去結(jié)合是脫羥基作用的前提）結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)游離膽汁酸。95%的膽汁酸通過(guò)
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R575

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1 馮靜;魏亞聰;宋光耀;;腸道菌群與膽汁酸代謝[J];國(guó)際消化病雜志;2016年04期

2 肖夢(mèng)宇;;膽汁酸代謝及相關(guān)核受體研究進(jìn)展[J];中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生;2014年03期

3 魯旭;韓濤;田W

本文編號(hào)：2633167