【摘要】：研究背景和目的我國(guó)慢性肝病患者數(shù)量龐大,其中部分患者由于病毒變異,停藥后病毒學(xué)反彈等多種因素出現(xiàn)肝炎急性加重,其中部分患者進(jìn)展為慢加急性肝衰竭(ACLF)后,短期死亡率高,預(yù)后差。評(píng)估ACLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)高�；颊哌M(jìn)行早期干預(yù)至關(guān)重要。因此,有學(xué)者提出了“慢性乙型病毒性肝炎急性加重(ACLI)”和“慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)”的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)。凝血指標(biāo)異常在ACLF患者中普遍存在,并且為我國(guó)除肝衰竭外,最易發(fā)生衰竭的器官。凝血功能的實(shí)驗(yàn)室檢查中,“抗凝”與“促凝”因子達(dá)到一種新的平衡,甚至“促凝”因子占主導(dǎo)地位。然而,目前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并不能反應(yīng)臨床出血及血栓事件發(fā)生情況。2012年肝衰竭診治指南將出血傾向作為ACLF分期診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,目前部分臨床研究描述了慢性肝病患者的出血事件發(fā)生情況,但主要針對(duì)消化道出血、顱內(nèi)出血和侵入性操作引起的出血事件等,缺乏對(duì)微小出血如靜脈穿刺瘀斑、牙齦出血、鼻出血等發(fā)生情況的前瞻性觀察研究,并且,臨床實(shí)踐中尚無(wú)針對(duì)慢性肝病病人出血事件嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。因此,本研究擬解決的主要臨床問(wèn)題為尋找適用于臨床的針對(duì)肝病病人出血事件嚴(yán)重程度評(píng)估的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我們通過(guò)嚴(yán)密觀察慢性肝病急性加重患者出血事件的發(fā)生情況,根據(jù)目前成熟應(yīng)用的出血事件評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),了解慢性肝病急性加重、慢加急性肝衰竭前期及ACLF病人出血事件的發(fā)生率,同時(shí)比較不同Ⅱ出血評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與肝病病人出血事件特點(diǎn)的契合程度,探索其與疾病嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展、預(yù)后情況的關(guān)系。方法連續(xù)入組南方醫(yī)院感染內(nèi)科肝病中心2017年6月1日至2017年8月31日收治的慢性肝病急性加重病人。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷慢性肝病或肝硬化(2)血清總膽紅素51μmol/L或谷丙轉(zhuǎn)氨酶10×ULN。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)年齡小于18歲或大于80歲(2)合并其他影響膽紅素或凝血功能疾病(3)四周內(nèi)服用抗凝藥物、血漿輸注、血漿置換(4)惡性腫瘤(5)既往接受脾臟切除術(shù)(包括斷流、栓塞)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、肝移植的病人(6)妊娠女性(7)合并其他影響患者生存率的慢性疾病,包括腎功能不全、心臟原發(fā)病所致心功能不全、呼吸系統(tǒng)原發(fā)病所致呼吸功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病所致昏迷�；颊甙锤闻K疾病嚴(yán)重程度分為三組:慢性肝病急性加重組(ACLI組);慢加急性肝衰竭前期組(pre-ACLF組);慢加急性肝衰竭組(ACLF組)。本研究通過(guò)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會(huì)審查,倫理號(hào)NEFC-2017-097。同時(shí)采用四種出血事件評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)估出血事件,包括心肌梗死溶栓(TIMI)標(biāo)準(zhǔn);開通閉塞冠狀動(dòng)脈策略的全球性研究(GUSTO)標(biāo)準(zhǔn);出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)標(biāo)準(zhǔn);國(guó)際血栓與止血委員會(huì)(ISTH)標(biāo)準(zhǔn)。出血觀察流程包括觀察患者在院期間的出血事件,隨訪患者90天全因死亡情況。出血事件的觀察評(píng)估由一位研究者進(jìn)行。主要研究終點(diǎn)為28天病死率,次要終點(diǎn)為在院肝臟疾病進(jìn)展率和90天病死率。肝臟疾病進(jìn)展定義為慢性肝病急性加重組、慢加急性肝衰竭前期組進(jìn)展為慢加急性肝衰竭組。結(jié)局通過(guò)電話隨訪或醫(yī)療記錄確定。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)或四分位間距(X,IQR)表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或曼—惠特尼檢驗(yàn)(Mann-Whitney U test),多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)或克魯斯卡爾—沃利斯試驗(yàn)(Kruskal-Wallis test),計(jì)數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析及受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析評(píng)估四種出血評(píng)分與臨床終點(diǎn)關(guān)系ROC曲線下面積進(jìn)行配對(duì)Z檢驗(yàn),生存分析采用Log Rank檢驗(yàn),p0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果共104位慢性肝病急性加重患者納入研究,10例病人排除:服用抗凝藥物(n=3),診斷肝惡性腫瘤(n=1),診斷膽汁淤積性肝病(n=4),無(wú)觀察數(shù)據(jù)(n=1)。最終94位病人納入本研究,其中1位患者缺失28天結(jié)局結(jié)果,2位患者缺失90天結(jié)局。三組患者在病因、肝硬化、入院肝性腦病、實(shí)驗(yàn)室檢查血紅蛋白、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶含量等因素上的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;三組患者在年齡、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、慢性肝衰竭器官衰竭評(píng)分(CLIF-C OFs)、28天死亡率、90天死亡率、在院進(jìn)展率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)白細(xì)胞、血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、D-D二聚體、血小板等因素的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)四種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),共有57.6%的患者在院期間曾發(fā)生不同程度出血事件,42.4%患者未觀察到出血事件。根據(jù)BARC標(biāo)準(zhǔn)Type 1,Type 2,Type3,Type 4,Type 5 出血事件發(fā)生率為分別為 52.1%,4.3%,2.1%,0%,1.1%,根據(jù)TIMI標(biāo)準(zhǔn)Minimal,Minor,Major出血事件發(fā)生率分別為 57.4%,1.1%,1.1%,根據(jù) GUSTO 標(biāo)準(zhǔn) Mild,Moderate,Severer 出血事件發(fā)生率分別為 56.4%,2.1%,1.1%,按 ISTH 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) Minor,NMCR,Major出血事件發(fā)生率分別為47.9%,6.4%,5.3%。其中最常見的出血部位依次為穿刺瘀斑(52/94)、自發(fā)性皮膚瘀斑(9/94)、鼻衄(8/94)、口腔出血(6/94)、皮膚出血點(diǎn)(4/94)、消化道出血(4/94)、顱內(nèi)出血(1/94),其中致死性的出血事件發(fā)生率為1/94。發(fā)生出血事件患者較未發(fā)生出血事件患者具有更高年齡、MELD評(píng)分、CLIF-COFs評(píng)分、28天死亡率、90天死亡率、在院進(jìn)展率、血清膽紅素、PT、APTT、INR、D-D二聚體、血小板。觀察患者28天內(nèi)血紅蛋白下降程度與出血事件發(fā)生關(guān)系,下降大于30g/LⅣV的病人共11人。其中2人未觀察到任何出血事件,6人僅觀察到皮膚疲斑/出血點(diǎn),1人觀察到消化道出血,1人觀察到顱內(nèi)出血。出血事件發(fā)生率與血紅蛋白下降程度相關(guān)性差,發(fā)生出血事件病人與未發(fā)生出血事件病人血紅蛋白下降程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.185)。本研究中共有3人行輸注紅細(xì)胞治療,其中1人輸血原因?yàn)樨氀?2人為失血。按不同出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分組,運(yùn)用Kaplan-Meier生存分析比較各組間生存情況。無(wú)出血組的90天生存率為100%,ISTH評(píng)分對(duì)生存時(shí)間具有較好的區(qū)分能力,Minor,NMCR,Major患者的中位生存時(shí)間分別為83.9天,62.17天,15.2天。GUSTO評(píng)分為Mild,Moderate,Severe患者的中位生存時(shí)間80.1,12.5天,13天。TIMI評(píng)分為Minimal,Minor,Major患者的中位生存時(shí)間為79.0天,4.0 天,13.0 天。BARC 評(píng)分為 Type 1,Type 2,Type 3,Type 5 患者患者的中位生存時(shí)間分別為81.4天,19.0天,12.5天,13天。運(yùn)用Logrank檢驗(yàn)方法,四種評(píng)分各級(jí)別間的90天生存率均存在差異(p0.05)。在各評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與短期預(yù)后的受試者工作特征曲線分析中,ISTH標(biāo)準(zhǔn)曲線下面積為0.95(95%CI:0.861,1)大于 BARCAUC=0.880(95%CI 0.747,1,p=0.042)TIMIAUC=0.801(95%CI:0.653,0.948,p=0.007)及 GUSTO AUC=0.841(95%CI:0.697,0.984,p=0.020)。定義ISTH評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的minor、NMCR為小出血事件,共有55(58.5%)位患者在院期間觀察發(fā)現(xiàn)小出血事件,在ACLI組、pre-ACLF組、EASL-ACLF組的小出血事件發(fā)生率分別為41.1%、76.9%、100%,三組間小出血事件的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.000)。定義ISTH評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的major為大出血事件。共有5(5.3%)位患者在院期間觀察出現(xiàn)大出血事件,在ACLI組、pre-ACLF組、EASL-ACLF組發(fā)生率分別為1.8%、11.5%、8.3%,三組間大出血事件的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.165)。結(jié)論本研究納入患者中,57.6%的患者在院期間曾發(fā)生不同程度出血事件。其中最常見的出血部位為穿刺瘀斑,其次為自發(fā)性皮膚瘀斑、鼻衄、口腔出血、皮膚出血點(diǎn)、消化道出血、顱內(nèi)出血,其中致死性的出血事件發(fā)生率為1/94。根據(jù)不同定義,嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率不同:BARC標(biāo)準(zhǔn)2級(jí)發(fā)生率3.2%,TIMI標(biāo)準(zhǔn)大出血發(fā)生率1.1%,GUSTO標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重出血發(fā)生率1.1%,ISTH標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率5.3%。出血人群較無(wú)出血人群具有更高的28天死亡率、90天死亡率、年齡、MELD評(píng)分、CLIF-COFs評(píng)分、在院進(jìn)展率、血清膽紅素、PT、APTT、INR、D-D二聚體、血小板。在各評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)與短期預(yù)后的ROC曲線分析中,ISTH標(biāo)準(zhǔn)曲線具有最大曲線下面積為ISTH AUC =0.95,優(yōu)于其他三種標(biāo)準(zhǔn)。出血事件在慢性肝病病人中普遍發(fā)生,并隨肝病嚴(yán)重程度增加而增多,但嚴(yán)重出血事件的發(fā)生少見。發(fā)生出血事件的病人更易出現(xiàn)凝血指標(biāo)異常,其進(jìn)展率更高,預(yù)后更差。慢性肝病病人出血事件的評(píng)估中,ISTH標(biāo)準(zhǔn)的適用性較好。
【圖文】：

３．１出血事件觀察流程逡逑對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)并且獲得知情同意的患者在院期間２８天內(nèi)每３日進(jìn)行出血逡逑事件的評(píng)估，評(píng)估流程圖如圖３－１。逡逑患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)逡逑邐邋排除標(biāo)準(zhǔn)逡逑納人隊(duì)列并取得患者逡逑知情同意逡逑１逡逑邐？邐觀察出血[緙義蟰晷縷攔厘撾授佩翁甯竇靏我攪莆氖殄義襄甕ü鬧殖鲅婪紙媯孀酆襄義掀攔厘義纖娣緬義賢跡常背鲅錄攔懶鞒體義希疲椋紓常卞澹校潁錚悖澹洌酰潁邋澹錚駑澹錚猓螅澹潁觶幔簦椋錚鑠澹錚駑澹猓歟澹澹洌椋睿玨澹澹觶澹睿翦義希常保背鲅錄收镥義銜收錟諶蒞ㄓ形薇囚⒖┭�、邀愘x鲅�、结膜出血、肉褕转念R⒀悖�，辶x先绱嬖冢嚀迥諶菁恚常�。辶x希保插義

本文編號(hào)：2631487