【摘要】：研究背景與目的 克羅恩病(Crohn's disease, CD)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一個主要類型,表現(xiàn)為胃腸道的慢性、反復(fù)發(fā)作性和非特異性的全腸壁炎,病變呈節(jié)段性分布,可發(fā)生于胃腸道的任何部位。CD在歐美國家較為常見,患病率約為(26.0～198.5)／10萬,年發(fā)病率約為(3.1～14.6)／10萬；其在我國患病率雖較低,但呈逐年上升趨勢。該病病因及發(fā)病機制未明,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且特異性少,診斷困難,易漏診與誤診；迄今尚無法治愈,現(xiàn)有藥物療效欠佳,常呈反復(fù)發(fā)作與緩解交替,不同程度地影響著罹患者的健康與生活質(zhì)量。 小腸是CD的好發(fā)部位,其單純受累率可達30%～40%.長期以來,小腸疾病的診斷水平遠滯后于胃腸道其他部位,以往所選擇的間接影像學(xué)方法(如鋇餐、核素掃描及動脈造影等)的敏感性、特異性及檢查范圍均無法滿足臨床診斷需要,這無疑增加了小腸CD的診治難度。近年來,膠囊內(nèi)鏡(Capsule endoscopy, CE)、雙氣囊小腸鏡(Double-balloon enteroscopy, DBE)的臨床應(yīng)用及其檢查技術(shù)的提高,極大地方便了小腸CD的病變檢出及診斷治療,使人們對小腸段CD的認識得以深化。但目前,對小腸CD的臨床表現(xiàn)與內(nèi)鏡形態(tài)等特點的歸納總結(jié)的報道仍然較少,DBE與CE發(fā)現(xiàn)的空回腸病變的特點及其在CD臨床診斷中的價值仍不甚清楚。 CD的診斷確立,常須排除各種腸道感染性或非感染性疾病及腫瘤等的可能,但此鑒別過程非常困難。隨著CD發(fā)病率及患病率的增加,以及結(jié)核病在全球范圍內(nèi)“死灰復(fù)燃”,長期困擾臨床醫(yī)療工作者的腸結(jié)核(Intestinal tuberculosis,ITB)與CD的鑒別困難日益突出。雖然倍受關(guān)注,但由于兩病癥狀、體征及病理表現(xiàn)等相似,目前鑒別手段仍主要依靠對臨床資料的經(jīng)驗判斷、試驗性診治與動態(tài)追蹤。 人們逐漸認為,腸道屏障與疾病之間是緊密聯(lián)系、相互的作用的,屏障受損同是眾多腸道疾病的激發(fā)因素及結(jié)果。研究表明,活動期或緩解期的CD腸道通透性均增加,這說明了CD造成的黏膜屏障損害是持續(xù)的,并且這種損害更可能涉及了上皮緊密連接、粘附分子等的破壞；而ITB引起的病灶數(shù)目常較少且基底部閉塞性動脈內(nèi)膜炎,對腸道屏障損害及通透性的影響相對較小。因此,探究并比較疾病過程中腸道屏障受累表現(xiàn)及機制可能對CD及ITB的診斷與鑒別可能有重要幫助。 廣泛存在于哺乳動物細胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(Heparan Sulfate Proteoglycans, HSPG)參與了腸道的機械構(gòu)成、黏膜細胞生長、黏膜免疫等,因此在腸道屏障的構(gòu)建、維持等方面中起不可或缺的作用；其家族中的重要成員Syndecan-1(多配體蛋白聚糖,SYD1)更是發(fā)揮著“補漏”的重要功能。HSPG的特異性水解酶類肝素酶(Heparanase, HPA)可剪切HSPGs胞外段重要功能區(qū)硫酸類肝素(Heparan Sulfate Chains, HS)鏈,使HSPG功能受到嚴重影響并繼而導(dǎo)致腸道上皮細胞間緊密連接的破壞、炎性細胞的滲出、免疫因子及活性的失調(diào)等。眾多腸道疾病可與HSPG及HPA的表達及含量異常有著緊密聯(lián)系。我們前期的研究發(fā)現(xiàn),腸上皮SYD1表達減少、血清游離SYD1升高水平與模型小鼠結(jié)腸炎病變嚴重程度成正相關(guān)；游離SYD1的升高有可能成為IBD診治和病情監(jiān)測的指標。Waterman等的研究表明,IBD的腸黏膜HPA的表達水平上調(diào)。與以上不同的是,在ITB時,結(jié)核桿菌感染對腸道上皮完整性、SYD1的影響較�。磺殷w外實驗表明結(jié)核桿菌被腸上皮細胞捕獲、吞噬需要時SYD1的協(xié)助,受HPA預(yù)處理的細胞不易被結(jié)合結(jié)核桿菌。因此,HSPG及HPA的表達及意義在CD與ITB發(fā)生、發(fā)展等過程中可能存在一定差異。但這種差異能否為兩病的鑒別提供依據(jù)尚需要給予進一步的體內(nèi)實驗證實。 基于以上的研究背景,本課題首先歸納并分析小腸CD患者的的臨床與內(nèi)鏡特征,進而探討空回腸內(nèi)鏡檢查(JIE,即包括DBE和CE)及空回腸段病變在CD診斷中的作用；最后從腸道屏障角度探究HSPG(SYD1及HPA)在CD鑒別中的作用及可能機制,以期加深對小腸CD的認識并為兩者診治提供新的方向。 對象與方法 1.診斷標準：功能性腸病(Functional Bowel Disorders,FBD)(標準對照組)的診斷參考羅馬Ⅲ診斷標準。腸結(jié)核診斷標準：有腹痛、腹瀉或腹瀉便秘交替等臨床癥狀及腹部壓痛、包塊等體征,并符合以下任何一項：①腸壁或腸系膜淋巴結(jié)找到干酪樣壞死性肉芽腫。②病變組織病理檢查找到抗酸桿菌。③其他：根據(jù)臨床癥狀、體征高度懷疑腸結(jié)核,X線或內(nèi)鏡下所見檢查符合腸結(jié)核改變、腸外找到結(jié)核灶、抗癆試驗治療4～8周病情改善。CD的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病協(xié)作組《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見(2007年,濟南)》；CD的嚴重程度劃分采用Harvey和Bradshow標準(簡化CDAI),分為緩解期、中度活動期及重度活動期。 2.實驗對象及研究方法： 2.1選擇2004年01月至2008年12月5年間在南方醫(yī)院住院治療,接受DBE(EN-450P5/20型,日本Fujinon公司)、CE(OMOM膠囊,中國金山公司)檢查并且資料完整的CD確診患者,作為歸納分析小腸CD患者特征及消化內(nèi)鏡作用評估病例對象。采用回顧性調(diào)查方法,記錄并統(tǒng)計每例患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、影像和消化內(nèi)鏡檢查結(jié)果以及病理或手術(shù)記錄等。 2.2選擇2008年03月至2009年08月期間在南方醫(yī)院住院治療,接受DBE或普通結(jié)腸鏡檢查、黏膜病理活檢并且資料完整的FBD、ITB、CD患者各10例、12例、21例(CD重度活動期9例,中度活動期6例,緩解期6例),進行血清和腸上皮組織標本中SYD1及HPA的含量與變化的檢測。簽署知情同意書后,登記每例患者的一般情況、臨床表現(xiàn)及檢查記錄等。分別收集4至5毫升清晨全血標本并鉗取4至6塊腸道正常處(FBD組)或病灶處(ITB組、CD組)腸黏膜。免疫組化法分別檢測并比較FBD、ITB及CD組腸道上皮SYD1和HPA表達情況；ELISA法分別檢測并比較三組血清SYD1和HPA等含量。 3.統(tǒng)計學(xué)分析：正常參考值范圍為常規(guī)實驗室結(jié)果。標準曲線(ELISA結(jié)果)采用MS EXCEL 2007軟件制作。采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析：計量資料以X±S表示,計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示,組間比較采用X2檢驗；相關(guān)分析采用Spearman法或偏相關(guān)檢驗；兩相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗采用Marginal Homogeneity檢驗,等級表資料采用Mann-Whitney檢驗或Kruskal-Wallis檢驗；以P0.05計為有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)果 1.小腸CD患者共54例,平均發(fā)病年齡28.9±11.8歲,平均病程35.6±46.6月,以男性為主,臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、營養(yǎng)不良、貧血、黑便／便血、發(fā)熱等為主,并發(fā)癥以腸梗阻、瘺管形成、消化道大出血等多見；內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要為黏膜糜爛、潰瘍、腸腔狹窄、結(jié)節(jié)性增生等,病變呈節(jié)段、跳躍式分布,空腸、回腸(回腸末端除外)及回腸末端和回盲瓣受累比例分別為48.6%、77.1%、62.9%. 2.患者行JIE(空回腸內(nèi)鏡檢查)的主要指征為疑似CD(42.6%)及不明原因性消化道出血(25.9%)�？栈啬c病變的鏡下形態(tài)以非特異性為主,多呈節(jié)段性分布。JIE明顯優(yōu)于鋇劑影像檢查；JIE在空回腸段的病變檢出率(92.6%)顯著高于結(jié)腸鏡在回腸末端／大腸的病變檢出率(75.9%)(P=0.017),其所提供的節(jié)段性腸段分布、腸腔變形等CD特征性表現(xiàn)較結(jié)腸鏡檢查明顯增加。JIE能顯著改善患者的診斷情況,但單憑JIE對CD確診的作用并不明顯,而更傾向于提供疑似CD的指導(dǎo)性判斷。 3.CD組腸道上皮SYD1免疫組化染色強度明顯低于FBD、ITB組(P=0.001),CD組HPA陽性染色率及染色強度顯著高于FBD及ITB組。三組患者的血清SYD1及HPA含量差異顯著(P值分別為0.000及0.007),CD組含量明顯高于ITB組；組織或全身炎癥程度對ITB與CD間SYD1、HPA的表達和差異影響較小。CD患者血清SYD1及HPA含量隨嚴重程度分期的增加而顯著增加。 結(jié)論 1.小腸CD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,病變有一定特點,但多呈非特異性。目前確定小腸CD診斷仍然比較困難,需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和消化內(nèi)鏡證據(jù)以及病理、追蹤資料等綜合判斷； 2.JIE(空回腸內(nèi)鏡檢查)有助于小腸段CD病變的檢出及受累范圍的評估,為CD的診斷、鑒別和復(fù)查等提供依據(jù)和指向；適當選用JIE并將其結(jié)果與常規(guī)影像、胃腸鏡及臨床等資料綜合、分析,將增強JIE在CD診治中的作用及有效性； 3.SYD1與HPA的組織表達和血清含量中的顯著差異可能有助于ITB與CD的鑒別及CD嚴重程度的評估。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R574

【參考文獻】

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