【摘要】：近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，高脂血癥、糖尿病、肥胖等發(fā)病率逐漸上升。在上述脂肪代謝障礙的病理情況下，人體容易并發(fā)非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）等非酒精性脂肪性肝臟疾�。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。NAFLD是一類肝組織學(xué)改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床綜合征。我肝病研究所致力于腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia, IETM）在各種肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制研究20余年。腸源性內(nèi)毒素通過過度或持續(xù)活化枯否細(xì)胞（Kupffer cell, KC）在導(dǎo)致各種急、慢性肝臟疾病的慢性化、重癥化乃至肝功能衰竭中發(fā)揮重要作用。人體在發(fā)生NAFLD時是否伴有腸源性內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素對非酒精性脂肪肝，特別是在脂肪肝向NASH的發(fā)展過程中有何作用和影響，至今國內(nèi)外尚未見報道。為了證實IETM在NAFLD中的作用及其作用機制，故設(shè)計下列諸多實驗，同時由于甘氨酸可降低腸源性內(nèi)毒素水平，并能阻斷內(nèi)毒素生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，因此，從另一方面進(jìn)一步證明腸源性內(nèi)毒素在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用。 實驗共分四部分： 第一部分 非酒精性脂肪性肝病動物模型復(fù)制的研究 第二部分 玉米油引起腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生的機制及其對非酒精性 脂肪性肝病形成的影響 WP=5 第三部分 非酒精性脂肪性肝炎時肝臟枯否細(xì)胞在體外吞噬功能的變化及其機制研究 第四部分 甘氨酸在非酒精性脂肪性肝病中拮抗腸源性內(nèi)毒素血癥研究 第一部分 非酒精性脂肪性肝病動物模型復(fù)制的研究 實驗一 玉米油在非酒精性脂肪性肝炎形成中的作用 結(jié)果表明：20%玉米油喂養(yǎng)9周末，動物血清與肝臟脂質(zhì)水平增高，血漿內(nèi)毒素、ALT含量升高。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，肝臟出現(xiàn)脂肪性肝炎病理變化。 實驗二 玉米油在非酒精性脂肪性肝纖維化形成中的作用 結(jié)果表明：20%玉米油喂養(yǎng)第12周末動物肝臟TG水平增高，血漿內(nèi)毒素、ALT水平升高，血漿中TGF-β1、HA、LN含量增加。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，肝臟在脂肪性肝炎變化的基礎(chǔ)上，炎性細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞點狀壞死加重。VG染色，可見沿血管走行分布的束狀的膠原纖維。肝臟病理學(xué)診斷為：輕、中度脂肪性肝炎，在肝臟腺泡3區(qū)出現(xiàn)局灶性竇周纖維化。 實驗三 飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸在大鼠非酒精性脂肪性肝炎形成 中的作用 結(jié)果表明：以四氯化碳為主的復(fù)合因素中分別加入飽和脂肪酸（豬油）或不飽和脂肪酸（玉米油）喂養(yǎng)大鼠3周，均可使動物體重降低，發(fā)育延緩。肝臟脂質(zhì)聚集，血漿內(nèi)毒素、ALT、MDA、TNF-α、TGF-β1以及HA、LN和肝臟羥脯氨酸含量均高于對照大鼠。肝臟組織學(xué)檢查均出現(xiàn)脂肪性肝炎變化。但不飽和脂肪酸組血漿ET、TNF-α明顯高于飽和脂肪酸組，血漿HA、LN、TGF-β1及肝臟羥脯氨酸含量均顯著高于飽和脂肪酸組。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸組大鼠有較明顯的脂肪浸潤，少數(shù)脂變肝細(xì)胞融合而成脂肪囊腫。不飽和脂肪酸組膠原纖維增生比飽和脂肪酸組顯著。 WP=6 實驗四 性別在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生中的作用 結(jié)果表明：在復(fù)合因素中用玉米油分別喂養(yǎng)雌、雄性大鼠3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌性動物肝臟TG水平和MDA含量明顯高于雄性，血漿ALT活性增高。但雄性大鼠血漿HA、LN、TGF-β1明顯高于雌性動物。組織學(xué)檢查和肝臟脂肪變性、纖維化分級也發(fā)現(xiàn)雌性動物脂變明顯，雄性動物有較顯著的纖維化趨勢。 綜合上述實驗結(jié)果可以概括為：①用含20%玉米油飼料分別喂養(yǎng)大鼠9周、12周，可以復(fù)制出伴有腸源性內(nèi)毒素血癥的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纖維化模型。②在復(fù)合因素中分別加入飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸處理大鼠3周，均可出現(xiàn)脂肪性肝炎病理變化，并伴有內(nèi)毒素血癥。但飽和脂肪酸組有較明顯的脂肪變性，不飽和脂肪酸組纖維化趨勢較顯著。③在雌性、雄性大鼠以復(fù)合因素含不飽和脂肪酸處理3周后，雌性大鼠脂肪變性顯著，雄性大鼠有顯著的纖維化改變。 第二部分 玉米油引起腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生的機制及其對 非酒精性脂肪性肝病形成的影響 實驗五 玉米油導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生機制研究 一、非酒精性脂肪性肝病時腸黏膜屏障的變化 （一）非酒精性脂肪性肝病時腸黏膜及腸血管通透性的觀察 結(jié)果表明：非酒精性脂肪性肝病7周時，腸粘膜及腸血管通透性增高。 （二）非酒精性脂肪性肝病時血漿和腸組胺含量的變化 結(jié)果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周時，血漿、腸內(nèi)組胺水平增加，提示組胺在腸黏膜通透性增高中發(fā)揮作用。 （三）非酒精性脂肪性肝病時血漿和小腸谷氨酰胺含量改變 結(jié)果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周時，血漿谷氨酰胺合成酶活性顯著降低，小腸谷氨酰胺含量降低，提示小腸能源缺乏是腸黏膜屏障功能減弱之根本。 二、非酒精性脂肪性肝病時大鼠吞噬指數(shù)和廓清指數(shù)的變化 WP=7 結(jié)果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周時，大鼠吞噬指數(shù)和廓清指數(shù)均降低，這是血漿內(nèi)毒素水平升高的機制之一。 三、非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展過程中血清高密度脂蛋白膽固醇的 動態(tài)變化 結(jié)果表明：非酒精性脂肪性肝病發(fā)展過程中，，血清高密度脂蛋白膽
【圖文】：

內(nèi)毒素及內(nèi)毒素激活 KC 等所造成的肝損傷，則稱之為“繼發(fā)性肝損此時的肝損傷已經(jīng)失去原致肝損傷因素各自所有的特異性，而均為腸內(nèi)毒素血癥所致。這種“繼發(fā)性肝損傷”對肝炎的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸重要的作用與影響。IETM 重者往往引起過度炎癥反應(yīng)，發(fā)生嚴(yán)重肝而導(dǎo)致重型肝炎甚至發(fā)生急性肝功能衰竭；輕者可以出現(xiàn)反復(fù)與持續(xù)細(xì)胞損傷和相伴隨的炎癥細(xì)胞浸潤，進(jìn)而發(fā)生肝纖維化，繼續(xù)發(fā)展為化以至肝癌，往往以慢性肝功能衰竭而告終。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R575

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本文編號：2616036