【摘要】：背景與目的:肝硬化是各種慢性肝病的共同結(jié)局,發(fā)病率和病死率較高。住院治療的肝硬化患者一般為肝硬化進(jìn)展到失代償期,預(yù)后不良。探索住院治療的肝硬化患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后相關(guān)因素,治療臨床實(shí)踐,是目前臨床改善患者預(yù)后的重要途徑。本研究通過大樣本住院肝硬化患者的臨床病例分析和預(yù)后分析,以期為改善患者預(yù)后、提高生存率提供依據(jù)。同時(shí)分析肝硬化患者的血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平及其基因多態(tài)性,為肝硬化防治提供遺傳學(xué)依據(jù)。方法:1.收集肝硬化病例及其臨床資料:回顧性收集南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月~2017年1月間住院治療的肝硬化患者的病歷資料,并進(jìn)行隨訪生存情況,有完整資料的1708例患者納入研究。2.分析肝硬化患者的臨床特點(diǎn):對(duì)收集到的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,包括人口學(xué)資料、病因、主要癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查、肝功能分級(jí)等,分析肝硬化患者的臨床特點(diǎn)。3.分析肝硬化患者的預(yù)后及相關(guān)因素:統(tǒng)計(jì)分析肝硬化患者1、3、5年生存率,并分析上述各項(xiàng)資料與生存率的關(guān)系;單因素COX回歸分析各項(xiàng)資料對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響;多因素COX回歸分析上述預(yù)后相關(guān)因素中的獨(dú)立預(yù)后因素;計(jì)算原始數(shù)據(jù)的衍生指標(biāo),包括Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分和ALBI評(píng)分等,并分析它們與肝硬化預(yù)后的關(guān)系。4.分析BDNF的血清水平及其基因多態(tài)性:收集182例乙肝(HBV)相關(guān)的肝硬化患者(病例組)和186例健康體檢者(對(duì)照組)為研究對(duì)象。采集研究對(duì)象的外周血并分離血清和血細(xì)胞,同步收集研究對(duì)象的臨床資料。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法測(cè)定血清BDNF水平。提取血細(xì)胞的基因組DNA,應(yīng)用PCR-RFLP方法檢測(cè)BDNF基因rs6265(A/G)、rs10835210兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)的基因型。分析BDNF的血清水平及其基因多態(tài)性與肝功能狀態(tài)和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。結(jié)果:1、肝硬化患者的人口學(xué)特征和臨床特點(diǎn):本組病例男性明顯多于女性(73.5%vs.26.5%),男性平均發(fā)病年齡小于女性(50.9±11.6歲vs.55.8±11.9歲)。因上消化道出血來住院治療所占比例最高(52.5%),其他從高到低依次為胸腹水(23.8%)、肝功能異常(9.9%)、感染(4.1%),消化道癥狀(3.1%),肝性腦病(2.0%)。88.6%的肝硬化患者存在肝內(nèi)結(jié)節(jié)。肝硬化臨床分期1-4期占比分別為10.2%、9.9%、26.9%和53.0%。肝功能Child-Pugh分級(jí)A、B、C級(jí)各占41.9%、45.7%、12.4%。2、肝硬化病因?qū)W的特點(diǎn):本級(jí)患者乙肝肝硬化共1059例(62.0%),其中男性792例(74.8%),女性267例(25.2%)(P0.001)。酒精性肝硬化共155例,占9.1%,其中男性150例(96.4%),女性5例(3.2%)(P0.001)。血吸蟲致肝硬化72例,占4.2%。丙肝肝硬化25例(1.5%)�；旌闲愿斡不�137例(8.0%),隱源性肝硬化221例(12.9%)。由其他原因(膽汁淤積性、自身免疫性肝病等)引起的肝硬化病例數(shù)共39例(2.3%)。3、肝硬化的預(yù)后及相關(guān)因素:本組資料肝硬化患者的生存時(shí)間為0~72個(gè)月,平均生存時(shí)間為34.4±18.1個(gè)月。分類資料的單因素分析顯示:胸腹水、門脈血栓、側(cè)枝循環(huán)開放、感染、Child-Pugh分級(jí)、MELD分級(jí)等13項(xiàng)危險(xiǎn)因素與肝硬化的預(yù)后相關(guān)。多因素分析顯示MELD評(píng)分、門脈血栓、側(cè)枝循環(huán)開放、感染、PT、Fbg、HBcAb陽性是肝硬化預(yù)后的獨(dú)立影響因素,其中HBcAb陽性是保護(hù)因素,其他均為危險(xiǎn)因素。4、血清BDNF水平及基因多態(tài)性分析:乙肝肝硬化患者血清BDNF水平明顯低于正常對(duì)照組(P0.05)。隨著著Child-pugh分級(jí)從A到C,血清BDNF水平成逐漸下降(P0.05),與多項(xiàng)肝功能指標(biāo)相關(guān)。BDNF基因rs6265多態(tài)位點(diǎn)的GG、GA、AA基因型及G、A等位基因頻率分布差異有顯著性(P0.01),并與肝功能分級(jí)和血清BDNF水平有關(guān)(P0.05),A等位基因(OR=1.652,95CI 1.234-2.211)和基因型GA(OR=1.939,95%CI 1.176-3.198、AA(OR=2.532,95%CI 1.431-4.480)是肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素。BDNF基因rs10835210多態(tài)位點(diǎn)的基因型在肝硬化和正常對(duì)照間分布沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.129-0.944),與肝功能分級(jí)和血清BDNF水平無關(guān)。兩個(gè)位點(diǎn)的GC單體型是肝硬化發(fā)生的保護(hù)因素(OR=0.605,95%CI 0.452-0.810)。結(jié)論:1、對(duì)1708例住院肝硬化患者的臨床病例分析發(fā)現(xiàn):以男性為主;乙肝仍為肝硬化的主要病因,酒精性肝硬化比例也較高,不少患者為混合性肝硬化和隱源性肝硬化;住院治療原因中上消化道出血所占比例最高,然后依次是胸腹水、肝功能異常、感染等;臨床分期多為3、4期;肝功能Child-Pugh分級(jí)多為A、B級(jí),可能與接受內(nèi)鏡治療患者較多有關(guān)。提示對(duì)男性肝病患者積極治療乙肝、戒酒、防治曲張靜脈出血在肝硬化防治中仍具有重要意義。2、對(duì)1708例住院肝硬化患者的預(yù)后因素分析發(fā)現(xiàn):本組肝硬化患者的生存時(shí)間為0~72個(gè)月,平均34.4個(gè)月,男女之間無差異;多因素分析顯示MELD評(píng)分高、門脈血栓形成、側(cè)枝循環(huán)開放、感染發(fā)生、PT延長(zhǎng)、Fbg升高是肝硬化預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HBcAb陽性是保護(hù)因素。提示保護(hù)和改善肝功能、減少并發(fā)癥的發(fā)生對(duì)于改善肝硬化患者的預(yù)后具有重要意義。3、通過對(duì)肝硬化和正常對(duì)照的BDNF基因多態(tài)性及其血清水平分析發(fā)現(xiàn):血清BDNF水平隨肝功能變差而下降,與多項(xiàng)肝功能指標(biāo)相關(guān);BDNF基因rs6265位點(diǎn)的A等位基因是肝硬化危險(xiǎn)因素,rs10835210位點(diǎn)基因多態(tài)性與肝硬化風(fēng)險(xiǎn)無關(guān);兩個(gè)位點(diǎn)的GC單體型是肝硬化發(fā)生的保護(hù)因素。提示肝硬化發(fā)生存在遺傳易感因素,篩選相關(guān)的易感基因?qū)⒂兄诟斡不姆乐巍?br>【圖文】：

圖 2.1 1708 例肝硬化患者的病因分布。表 2.1 不同病因肝硬化患者的性別和年齡特點(diǎn)乙肝(n=1059)丙肝(n=25)酒精(n=155)血吸蟲(n=72)其他(n=39)混合(n=137)不明(n=221)n (%)]男 792 (74.8) 8 (32.0) 150 (69.4) 50 (69.4) 4 (10.3) 132 (96.4) 120 (54.3) 女 267 (25.2) 17 (68.0) 5 (3.2) 22 (30.6) 35 (89.7) 5 (3.6) 101 (45.7)(mean ±, 歲)50.2±11.0 55.6±9.2 55.6±10.9 64.1±10.7 55.0±10.4 52.1±10.9 54.3±14.5 .2.2.1 肝炎病毒感染本組肝硬化患者的病因分析顯示，乙型肝炎所致 1059 例（62.0%），其性 792 例（74.8%），女性 267 例（25.2%），不同性別之間乙型病毒感染統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。丙型肝炎所致 25 例（1.5%），其中男性 8 例（32.0%性 17 例（68.0%），不同性別間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。乙型肝硬化病人的平均發(fā)病年齡為 50.2±11.0 歲，，丙型肝炎肝硬化病人的平均發(fā)病

708例肝硬化患者生存曲線
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R575.2

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本文編號(hào)：2594102