【摘要】： 炎癥性腸病(IBD)是一組累及胃腸道的慢性非特異性炎癥性疾病,主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和Crohn病(CD)。大量研究表明免疫反應(yīng)尤其是自身免疫反應(yīng)參與IBD的發(fā)病。IBD患者對(duì)腸腔抗原失去耐受,產(chǎn)生免疫應(yīng)答,體內(nèi)對(duì)腸腔抗原的抗體水平增高。因此,研究口服耐受對(duì)治療IBD具有重要的指導(dǎo)意義。多次低劑量口服抗原主要通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子來(lái)介導(dǎo)免疫抑制。已有報(bào)道口服五劑低劑量結(jié)腸炎提取蛋白(CEP)或正常結(jié)腸蛋白(NCEP)對(duì)三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)結(jié)腸炎有預(yù)防及治療作用,但正常結(jié)腸蛋白的作用稍差,耐受誘導(dǎo)是由抑制性細(xì)胞因子如TGF-β1、IL-4、IL-10等所介導(dǎo)。 γδT細(xì)胞傾向性分布于上皮組織。日益增多的證據(jù)表明γδT細(xì)胞能發(fā)揮多種免疫調(diào)節(jié)功能。它們誘導(dǎo)對(duì)感染或轉(zhuǎn)化細(xì)胞的溶細(xì)胞效應(yīng),支持粘膜IgA生成,維持上皮的自穩(wěn)。γδT細(xì)胞亦在口服耐受中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。然而,關(guān)于γδT細(xì)胞在炎癥過(guò)程中有利及有害的作用均有報(bào)道,在IBD患者及動(dòng)物模型中的作用多年來(lái)存在爭(zhēng)議,而且關(guān)于腸粘膜γδT細(xì)胞在口服耐受干預(yù)結(jié)腸炎過(guò)程中所起的作用尚未明確。CD8+T細(xì)胞在腸粘膜中相當(dāng)豐富,尤其是上皮層。已有報(bào)道CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)IBD的抑制效應(yīng)�？诜褪苣苷T導(dǎo)產(chǎn)生脾CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。但對(duì)腸粘膜CD8+T細(xì)胞在口服耐受中的作用研究甚少。 因此,本課題以多次低劑量口服CEP對(duì)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)BALB/c小鼠結(jié)腸炎的預(yù)防模型為基礎(chǔ),利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T細(xì)胞亞群CD8α+和TCRγδ+T細(xì)胞在腸相關(guān)淋巴組織(GALT)及脾中的改變,探討T細(xì)胞亞群在DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎中的作用以及T細(xì)胞亞群在口服耐受干預(yù)結(jié)腸炎中的作用,同時(shí)過(guò)繼轉(zhuǎn)移來(lái)自未處理小鼠或口服耐受處理小鼠的小腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(SI-IEL)及經(jīng)磁性活化細(xì)胞分選技術(shù)(MACS)分選的SI-γδIEL,觀察受體鼠結(jié)腸炎的癥狀及組織學(xué)病變,并初步探索細(xì)胞作用的機(jī)制,為IBD的發(fā)病機(jī)制及臨床治療提供新的依據(jù)。 第一部分小鼠結(jié)腸炎的改善與結(jié)腸粘膜中CD8α+和TCRγδ+T細(xì)胞增多相關(guān) 為建立BALB/c小鼠結(jié)腸炎,予7周齡雄性小鼠自由飲用4%DSS,每日監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI),7日后取脾曲至肛門(mén)的腸段用于組織學(xué)評(píng)分。結(jié)果表明結(jié)腸炎小鼠的第7日疾病活動(dòng)指數(shù)和組織學(xué)評(píng)分均較未處理對(duì)照鼠顯著升高。 取結(jié)腸炎誘導(dǎo)7日后小鼠的結(jié)腸標(biāo)本,制備結(jié)腸炎提取蛋白(CEP)。以每只200μl 1.25 mg/ml CEP灌胃6周齡小鼠,隔日1次,共5次。以等濃度等量牛血清白蛋白(BSA)灌胃為對(duì)照。于末次灌胃后休息3天開(kāi)始用4%DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎,評(píng)估兩組小鼠(每組12只)的疾病活動(dòng)指數(shù)及病理學(xué)改變。從結(jié)腸炎誘導(dǎo)第4日至第7日,口服CEP結(jié)腸炎小鼠的DAI顯著低于口服BSA結(jié)腸炎小鼠。兩組的組織學(xué)評(píng)分具有顯著性差異(33.6±2.8 vs 25.4±5.0,p0.01),表明口服五次低劑量CEP能緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。Spearman分析顯示組織學(xué)評(píng)分與第7日疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)(r=0.78,p0.01)。 收集未處理小鼠、結(jié)腸炎小鼠、口服CEP結(jié)腸炎小鼠、口服BSA結(jié)腸炎小鼠的血清,ELISA法檢測(cè)血清中TGF-β1和IFN-y的濃度。結(jié)果示結(jié)腸炎小鼠血清中的TGF-β1濃度低于未處理鼠,與口服BSA對(duì)照鼠相比,口服CEP結(jié)腸炎小鼠血清中的TGF-β1有2至3倍的增加。然而,血清IFN-y濃度在各組小鼠之間未見(jiàn)明顯差異。 然后,我們重建結(jié)腸炎模型、口服CEP模型及對(duì)照組(每組8只小鼠),提取小腸(SI)和大腸(LI)的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)、固有層淋巴細(xì)胞(LPL)、脾細(xì)胞、派氏集合淋巴結(jié)(PP)及腸系膜淋巴結(jié)(MLN)的淋巴細(xì)胞,利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)各組小鼠中CD3+、TCRγδ+, CD8a+和CD8a+TCRγδ+T細(xì)胞的改變。 與未處理組相比,結(jié)腸炎小鼠SI-IEL和SI-LPL的TCRγδ5+和CD8a+TCRγδ+T細(xì)胞的比例增加,相應(yīng)的TCRγδ-T細(xì)胞和CD8a+TCRγδ-T細(xì)胞的比例降低。與口服BSA結(jié)腸炎對(duì)照組相比,口服CEP結(jié)腸炎小鼠LI-IEL和LI-LPL的TCRγδ+T細(xì)胞、CD8α+TCRγδ+T細(xì)胞、CD8α+T細(xì)胞和CD8α+TCRγδ-T細(xì)胞的比例均增加,相應(yīng)的TCRγδ- T細(xì)胞和CD8αTCRγδ-T細(xì)胞的比例降低。第7日的DAI與大腸粘膜中CD8α+T細(xì)胞或TCRγδ+T細(xì)胞的百分比之間呈負(fù)相關(guān)(p均小于0.05)。 口服CEP結(jié)腸炎小鼠的結(jié)果表明結(jié)腸炎的改善伴隨大腸粘膜淋巴細(xì)胞中CD8α+T細(xì)胞和TCRγδ+T細(xì)胞的增多,因此我們檢測(cè)DSS處理終止5日的修復(fù)期小鼠的腸粘膜淋巴細(xì)胞。與未處理對(duì)照組相比,結(jié)腸炎修復(fù)期小鼠LI-IEL和LI-LPL的TCRγδ+T細(xì)胞、CD8α+TCRγδ+T細(xì)胞、CD8α+T細(xì)胞和CD8α+TCRγδ-T細(xì)胞的比例均增加,相應(yīng)的TCRγδ- T細(xì)胞和CD8α-TCRγδ-T細(xì)胞的比例降低。 口服CEP結(jié)腸炎小鼠脾淋巴細(xì)胞中CD8α+T細(xì)胞的比例高于口服BSA結(jié)腸炎小鼠。PP的CD3+T細(xì)胞在結(jié)腸炎小鼠中的比例高于未處理鼠,CD8α+T細(xì)胞的比例亦增多,口服CEP結(jié)腸炎小鼠的PP中CD3+T細(xì)胞和CD8α+T細(xì)胞的比例均低于口服BSA結(jié)腸炎小鼠。與PP中細(xì)胞的變化模式相反,MLN的CD3+T細(xì)胞在結(jié)腸炎小鼠中的比例低于未處理鼠,CD8α+T細(xì)胞的比例亦減少,口服CEP結(jié)腸炎小鼠的腸系膜淋巴結(jié)中CD3+T細(xì)胞和CD8α+T細(xì)胞的比例均高于口服BSA結(jié)腸炎小鼠。 總之,口服多次低劑量CEP能緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎,口服抗原致結(jié)腸炎的改善與大腸粘膜淋巴細(xì)胞中CD8α+T細(xì)胞和TCRγδ+T細(xì)胞的比例增多相關(guān),修復(fù)期粘膜的修復(fù)也伴隨大腸粘膜淋巴細(xì)胞中CD8α+T細(xì)胞和TCRγδ+T細(xì)胞比例的增多,提示腸粘膜CD8α+T細(xì)胞和TCRγδ+T細(xì)胞在DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎中具有保護(hù)性調(diào)節(jié)作用。口服耐受誘導(dǎo)脾淋巴細(xì)胞中CD8α+T細(xì)胞增多。PP與MLN中的T細(xì)胞在DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎及口服耐受中發(fā)揮不同的作用。 第二部分小腸上皮內(nèi)γδT細(xì)胞的提純 γδT細(xì)胞在外周血及大多數(shù)淋巴器官中比例較少,但富集于上皮組織如腸上皮內(nèi),該部分主要建立BALB/c小鼠小腸上皮內(nèi)γδT細(xì)胞的提純過(guò)程。 取BALB/c小鼠的小腸,外翻并振蕩,以離散上皮組織。在一部分實(shí)驗(yàn)中,細(xì)胞懸液直接用40%／70%不連續(xù)Percoll離心,在另一部分實(shí)驗(yàn)中,離散上皮首先用10ml的30%Percoll離心,去除大部分上皮細(xì)胞,然后用40%／70%不連續(xù)Percoll離心。利用兩步Percoll離心獲取SI-IEL的總過(guò)程耗時(shí)約2小時(shí),而一步提純法則縮短半小時(shí)左右時(shí)間。對(duì)每組8份提取細(xì)胞的分析顯示：一步40%／70%Percoll離心后純度約88.8%,兩步30%/40%/70% Percoll離心后純度約93.2%,兩組之間存在顯著性差異,污染的細(xì)胞主要為上皮細(xì)胞。然而在細(xì)胞量方面未見(jiàn)明顯差異,一步Percoll離心后細(xì)胞產(chǎn)量為0.81-1.48×107不等,平均1.141×107細(xì)胞,兩步Percoll離心后細(xì)胞產(chǎn)量為0.92-1.34×107不等,平均1.123×107細(xì)胞。利用三色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SI-IEL中CD3+、TCRγδ+、CD8a+和CD8a+TCRγδ+T細(xì)胞的比例。SI-IEL主要由T細(xì)胞構(gòu)成,而且絕大多數(shù)是CD8a+T細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞中,TCRyγδ+T細(xì)胞占了較高的比例,大約占30-50%, TCRγδ+T細(xì)胞中大約90%是CD8a+的。兩種Percoll提純的細(xì)胞也被用于流式檢測(cè),結(jié)果表明兩組之間細(xì)胞亞群的構(gòu)成無(wú)顯著差異。 利用MACS分選兩步Percoll提純的SI-IEL中的γδT細(xì)胞。在這個(gè)過(guò)程中,抗體和微珠的量需要經(jīng)過(guò)優(yōu)化處理,以獲得足夠的純度和產(chǎn)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示1.5×107細(xì)胞用3μg PE-conjugated anti-TCRδ-chain抗體染色,45μl anti-PE微珠分選能獲得95%以上的純度。經(jīng)包被的anti-CD3ε抗體刺激,SI-IEL比分選的γδT細(xì)胞分泌更多的IFN-y和TGF-β1,γδT細(xì)胞產(chǎn)生中等量的TGF-β1和極少量的IFN-γ。 總之,我們建立的SI-IEL分離程序是可依賴的簡(jiǎn)單的方法,獲得的細(xì)胞純度高及細(xì)胞量多。利用一步40%/70% Percoll提純法可以少費(fèi)力,足以用于細(xì)胞亞群的表型分析。先用10 ml的30% Percoll離心再用40%/70% Percoll提純法獲得的細(xì)胞適合用MACS技術(shù)分選出γδT細(xì)胞,從而為表型及功能研究奠定基礎(chǔ)。 第三部分小腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的保護(hù)作用 為進(jìn)一步研究SI-IEL及γδT細(xì)胞對(duì)DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的作用,來(lái)自未處理鼠、結(jié)腸炎鼠、口服CEP結(jié)腸炎鼠及口服BSA結(jié)腸炎鼠的SI-IEL 3×106或SI-γδIEL 9×105重懸在150μl PBS中,通過(guò)尾靜脈注射至受體鼠(每組8只),以注射PBS作為空白對(duì)照組,然后受體鼠自由飲用4%DSS 7日以誘導(dǎo)結(jié)腸炎,評(píng)估受體鼠的DAI和組織學(xué)評(píng)分。結(jié)果顯示來(lái)自未處理小鼠及結(jié)腸炎小鼠的SI-IEL或分選的γδT細(xì)胞的轉(zhuǎn)移均能緩解受體鼠的結(jié)腸炎,來(lái)自口服CEP及BSA結(jié)腸炎小鼠的小腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞或分選的γδT細(xì)胞的轉(zhuǎn)移均能緩解受體鼠的結(jié)腸炎,來(lái)自口服CEP結(jié)腸炎鼠的SI-IEL的保護(hù)效果強(qiáng)于來(lái)自口服BSA結(jié)腸炎小鼠的SI-IEL.轉(zhuǎn)移各種SI-IEL的受體結(jié)腸炎鼠的DAI及組織學(xué)評(píng)分在第7日與轉(zhuǎn)移SI-γδIEL的受體結(jié)腸炎鼠相比均有所減少,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 經(jīng)包被的anti-CD3ε抗體刺激,來(lái)自口服CEP結(jié)腸炎鼠的SI-IEL和分選的γδT細(xì)胞比來(lái)自口服BSA結(jié)腸炎鼠的細(xì)胞分泌更多的TGF-β1。來(lái)自未處理鼠與結(jié)腸炎鼠之間、來(lái)自口服CEP與口服BSA結(jié)腸炎鼠之間的SI-IEL和γδT細(xì)胞分泌的IFN-γ無(wú)顯著差異。細(xì)胞轉(zhuǎn)移的受體鼠用于檢測(cè)血清中TGF-β1和IFN-y的水平。與PBS對(duì)照組相比,細(xì)胞的轉(zhuǎn)移包括來(lái)自未處理鼠、結(jié)腸炎鼠、口服CEP結(jié)腸炎鼠、口服BSA結(jié)腸炎鼠的SI-IEL或分選的γδT細(xì)胞,均引起受體鼠血清中TGF-β1水平提高2-3倍。血清TGF-β1的濃度與結(jié)腸炎體重下降百分比或組織學(xué)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.762和r=-0.770,p=0.002和p=0.002)。轉(zhuǎn)移口服CEP結(jié)腸炎鼠SI-IEL的受體鼠比轉(zhuǎn)移口服BSA結(jié)腸炎鼠SI-IEL的受體鼠擁有更高濃度的TGF-β1 (p=0.04).血清IFN-γ在細(xì)胞轉(zhuǎn)移受體鼠與PBS對(duì)照組之間均無(wú)明顯差異。體外培養(yǎng)顯示SI-IEL對(duì)anti-CD3s抗體和ConA刺激均無(wú)明顯增殖。 總之,SI-IEL及分選的γδT細(xì)胞對(duì)DSS誘導(dǎo)的BALB/c小鼠結(jié)腸炎具有保護(hù)作用,口服耐受加強(qiáng)了SI-IEL中調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群的抑制效應(yīng),包括γδT細(xì)胞。TGF-β1最可能介導(dǎo)這一抑制效應(yīng)�？诜庖吣褪堋⒄{(diào)節(jié)性T細(xì)胞與免疫抑制因子對(duì)人類(lèi)IBD的治療潛能是下一步研究的重點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類(lèi)號(hào)】：R574.4

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10 吳m#麓;小鼠醫(yī)院：老鼠為我們而病[N];北京科技報(bào);2008年

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1 葉月芳;腸粘膜淋巴細(xì)胞對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的作用研究[D];浙江大學(xué);2010年

2 劉琰;五羥色胺對(duì)小鼠社會(huì)行為的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2008年

3 馬寧;小鼠神經(jīng)行為測(cè)試組合建立及鄰苯二甲酸二異丁酯對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶影響的研究[D];中國(guó)疾病預(yù)防控制中心;2011年

4 王芳;應(yīng)激和豐富環(huán)境及1-脫氧野尻霉素對(duì)小鼠衰老相關(guān)行為改變的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

5 張斌;適于微米切片的小鼠全腦標(biāo)本制備方法研究[D];華中科技大學(xué);2011年

6 唐岸柳;非可控性結(jié)腸炎癌變過(guò)程的轉(zhuǎn)錄組動(dòng)態(tài)變化及其分子機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2012年

7 許袖;谷胱甘肽過(guò)氧化物酶3在小鼠圍著床期子宮中的表達(dá)、調(diào)節(jié)與功能[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

8 馮秋婷;PDK1在小鼠心血管發(fā)育過(guò)程中的作用和機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

9 張松林;誘導(dǎo)受體產(chǎn)生一氧化碳減輕小鼠移植心缺血再灌注損傷和排斥反應(yīng)的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

10 胡仁偉;Th細(xì)胞、B7分子在DSS小鼠結(jié)腸炎發(fā)病中的作用研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2001年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 熊會(huì)海;針灸中藥對(duì)腫瘤模型小鼠細(xì)胞免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津中醫(yī)學(xué)院;2003年

2 楊煒曦;新肌纖生成調(diào)節(jié)因子MR-1基因功能的初步探討[D];吉林大學(xué);2004年

3 趙學(xué)明;雙重套式PCR對(duì)小鼠桑椹胚OPS法冷凍后性別鑒定[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2005年

4 代小華;醋酸棉酚對(duì)小鼠精母細(xì)胞中染色體配對(duì)行為的影響[D];河南大學(xué);2005年

5 井小會(huì);人參皂甙Rg3治療小鼠惡性腹腔積液的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2007年

6 廖海艷;一氧化氮對(duì)小鼠胚胎植入的影響[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

7 曲玉秀;兩種遺傳工程小鼠的檢測(cè)、鑒定與種質(zhì)保存方法的研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2003年

8 顧克菊;免疫抑制宿主Toll樣受體表達(dá)及對(duì)煙曲霉菌感染免疫應(yīng)答[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2005年

9 陳永衛(wèi);肝癌微波治療后殘留腫瘤生物學(xué)特性的變化及對(duì)機(jī)體的影響[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2005年

10 劉玉香;二氧化硫?qū)π∈髱追N臟器超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞因子水平的影響[D];山西大學(xué);2005年

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本文編號(hào)：2592433